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示范基地
遵义医科大学附属医院
一例育龄期狼疮性肾炎病例的诊治
患者基本信息
患者：23岁，女，未婚未育。
入院时间：2019年2月
主诉：23岁女患，因“反复面部红斑6年，再发加重伴咳嗽、咳痰5天”入院。
现病史：6年前无明显诱因出现颜面部蝶形红斑，伴有蛋白尿、全身水肿、脱发、光过敏、口腔溃疡，关节痛等表现，就诊于我院及重庆西南医院行相关检查后，诊断“系统性红斑狼疮”，予以口服“泼尼松8片，po，qd、羟氯喹2片，po，qd”等免疫抑制剂治疗，病情好转出院，院外规律服用上述药物，规律复诊，服用3年遵医嘱将泼尼松减量为2片，qd，羟氯喹2片，qd，5天前患者再次因关节痛就诊于我院门诊，查尿常规提示尿蛋白3＋，肌酐正常，伴有咽痛、咳嗽、咳痰，呈白色粘痰，无发热，无胸闷、心悸，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无水肿，无呼吸困难，无精神行为异常及神志异常等不适，以“系统性红斑狼疮，狼疮肾炎”收入我科。
既往史 ：否认“高血压、糖尿病、肿瘤”等慢性病史，否认“肝炎、伤寒、结核”等传染病病史，无重大手术、外伤史，无输血史，无食物、药物过敏史，预防接种史不祥，无烟酒嗜好。
体格检查：T36.5℃ P83次／分 R 20次／分 BP 113／80mmHg。发育正常，步入病房，神志清楚，颜面部无水肿，颊部见红斑，双瞳正大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，集合反射存在。咽部充血，颈软，无颈静脉怒张，颈动脉异常搏动，气管居中，甲状腺无肿大。胸廓对称，无畸形，胸骨无压痛。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，双侧语音共振无增强或减弱。心前区无隆起，异常搏动，心脏浊音界不大，心率83次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹平软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，莫菲氏征阴性，双肾区无叩击痛，肠鸣音正常。移动性浊音阴性，未闻及血管杂音，双下肢无水肿，双手散在红斑，无变形，活动不受限，生理反射存在，病理征未引出，肝门外生殖器未查。
入院治疗
辅助检查：
血常规：
单核细胞百分比：0.13 ↑；
红细胞总数：5.22 10～12／L ↑；
余未见明显异常；
尿常规：尿潜血：＋2 ↑；
尿蛋白：＋3mg／L ↑；
上皮细胞：37个／μL ↑；
免疫球蛋白定量：补体C3：0.25g／L↓；补体C4：0.018 g／L↓；
白蛋白：33.1g/L
肾功：尿酸：472 μmol／L ↑，余未见明显异常；
血糖、肝功未见明显异常；
抗核抗体谱：
入院后补充辅查检查
抗RNP抗体：＋＋＋、
抗SM抗体：＋＋、
抗SSA抗体：＋＋＋、
抗R0-52抗体：＋＋＋；
抗核抗体：抗核抗体（ANA）（1：100）：强阳性（核颗粒型）、
抗核抗体（ANA）（1：320）：阳性（核颗粒型）、
抗核抗体（ANA）（1：1000）：弱阳性（核颗粒型）；
24小时尿蛋白定量测定：
24小时尿蛋白：0.780 g／24h、
尿蛋白：557.47mg／L；
诊断：
系统性红斑狼疮 活动性 狼疮性肾炎
急性支气管炎
诊疗方案：
免疫抑制：
泼尼松片 50mg qd 规律减量
吗替麦考酚脂（赛可平）0.25g bid连用3天后，改为0.5gbid，再连用3天后，改为0.75bid（建立患者耐受，吗替逐渐加量）
免疫调节：硫酸羟氯喹片 200mg bid
补钙：
醋酸钙颗粒 0.2g po bid
骨化三醇胶囊 0.25ug po qd
护胃：泮托拉唑肠溶胶囊 40mg qd
治疗效果：
2019年2月—2020年12月，接近2年的随访，加用吗替麦考酚脂后，激素逐渐减量，白蛋白、补体不提不断上升，肾功能稳定，取得了较好的预后
2020年12月17日，意外怀孕，终止妊娠！
选择更适合孕龄期女性的免疫抑制剂
CNI药物的选择：
治疗方案：
免疫抑制：
泼尼松片 10mg qd
他克莫司：1mg bid
免疫调节：硫酸羟氯喹片 200mg bid
2021年1月—2021年10月，狼疮性肾炎缓解，考虑有生育需求，切换为他克莫司，但患者未规律随诊
2021年10月，尿蛋白再次+3，尿蛋白1.92g/L
住院肾活检：III+V型狼疮性肾炎
他克莫司方案继续：
免疫抑制：
泼尼松片 10mg qd
他克莫司：1mg bid
免疫调节：硫酸羟氯喹片 200mg bid
2021年10月—2022年10月，规律随诊
病例总结
他克莫司通过双重降蛋白尿机制发挥作用：一方面抑制T细胞活化，抑制免疫反应；另一方面，通过足细胞结构保护作用＋TRPC6抑制作用。
特点：临床治疗肾小球肾炎方案多样，单用、联用激素、三联免疫方案均可。快速达到临床缓解，缓解率高，保护足细胞，明显降低尿蛋白水平。
推荐他克莫司治疗肾小球肾炎初始剂量为0.05-0.1mg/kg/d，由于CNI类免疫抑制剂他克莫司的治疗窗较窄，其血药浓度与临床治疗疗效、药物不良反应密切相关，推荐监控患者的血药浓度，血药浓度控制在5-10ng/ml。
该病例为长达8年时间的LN患者，单用激素蛋白尿反复，于2019年2月—2020年12月规律随访服用赛可平，逐渐降低激素至最低用量，实现了缓解且未复发，肾功能稳定，2020年12月，患者诉意外怀孕，因吗替麦考酚酯的致畸性而终止妊娠，诉有怀孕需求，因此切换为他克莫司
在2020年，因病情缓解切换为他克莫司后未规律随访，尿蛋白于2020年10月再次+3，于2021年12月肾穿提示为III+V型LN,继续采用他克莫司治疗方案，继续密切检测他克莫司血药浓度，现蛋白尿转阴，肾功能正常
随着医学的不断进步，不同新型免疫抑制剂、生物制剂的出现，为患者提供了更多的选择与可能性，治疗方案不尽相同，患者的结局也不同，免疫抑制剂的选择需要根据患者的病理类型、年龄、性别、经济状况、生育需求，做个体化治疗方案，对于孕龄期女性，他克莫司在狼疮性肾炎中的应用，无疑是安全的、有效的选择。
示范基地
遵义医科大学附属医院
膜性肾病合并肺结核病例一例
患者基本信息
患者：71岁，男，袁某某
入院日期：2020年04月16日
主诉：反复双下肢水肿1月
现病史：患者1月前无明显诱因发现双下肢水肿，呈凹陷性，尿中泡沫增多，自觉尿量减少，约500ml/天，发病双下肢水肿呈进行性加重，遂就诊于我院门诊，病程中无肉眼血尿，无腰痛、发热，无四肢紫癜样皮疹，无关节疼痛，无恶心、呕吐，无皮肤黄染，无咳嗽、咳痰。门诊查尿常规提示尿蛋白3＋,血浆白蛋白23.2g/L.考虑“肾病综合征？”，予“双嘧达莫 50mg po tid、阿利沙坦 240mg po qd，阿魏酸哌嗪 200mg po tid、黄葵胶囊 2.5g po tid”，今复诊查尿蛋白：3＋,为进一步诊治以“肾病综合征？”收入我科。患者病来精神、饮食、睡眠尚可，小便如上述，大便如常，体重无明显增减。
既往史：
自诉痛风20+年，规律服用别嘌醇治疗；
有“慢性支气管炎”病史20+年，每于受凉后出现咳嗽、咳痰，3月前于贵州省航天医院诊断“慢性阻塞性肺疾病”。半年前于贵州航天医院诊断“继发性肺结核”，予免费药“异烟肼0.3g po qd、利福平 450mg po qd、乙胺丁醇 0.75g po qd、吡嗪酰胺1.5g po qd”，因患者口服上述药物出现肝功能异常，1月前换用自费药“异烟肼0.3g po qd、利福平 450mg po qd”。否认“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性病，否认“肝炎、伤寒”等传染病。否认药物、食物过敏史。否认手术、外伤史。预防接种史不详。抽烟50+年，约20支／天，已戒3月。饮酒50+年，白酒约250ml/天，已戒3月。
体格检查：T 36.5℃ P 89次／分 R 20次／分 BP 117/90mmHg,体重55kg.营养中等，发育正常，步入病房，神志清楚，无颜面部及眼睑明显水肿，双瞳正大等圆，直径3mm,对光反射灵敏，集合反射存在。颈软，无颈静脉怒张，颈动脉无异常搏动，气管居中，甲状腺无肿大。桶状胸，肋间隙增宽，无畸形，胸骨无压痛。双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起、异常搏动，心脏浊音界不大，心率89次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，莫菲氏征阴性，双肾区无叩击痛，肠鸣音正常。移动性浊音阴性，未闻及血管杂音，四肢关节无肿胀、变形，活动不受限，无红肿，双下肢凹陷性水肿。生理反射存在，病理征未引出。
入院检查
辅助检查：
肝功：AST/ALT：1.66
总蛋白：53.0 g/L、白蛋白：21.2 g/L.
尿常规：尿潜血：＋1、尿蛋白：＋3.
胸部CT(2020-04-13我院）:双肺继发型肺结核（纤维化、增殖灶为主）。（2020-04-06我院门诊）双肺肺气肿、肺大泡。
初步诊断：
原发性肾病综合征（原发性？继发性？）
慢性阻塞性肺疾病 稳定期；
双肺继发性肺结核
初步诊疗计划：
二级护理、低盐优质蛋白饮食，陪护1人；
改善循环：参芎葡萄糖注射液 0.1g ivgtt 1组；
降尿蛋白：阿利沙坦 240mg po qd; 黄葵胶囊 2.5g po tid;
抗凝、抗血小板聚集：阿魏酸哌嗪 200mg po tid; 双嘧达莫 50mg po tid;
抗结核：异烟肼 0.3g po qd; 利福平 450mg po qd;
完善常规及相关检查：血尿便常规，电解质、肝肾功、血糖、血脂，24小时尿蛋白 定量，凝血功能，传染性指标，D2聚体，泌尿系彩超等；
完善除外继发性肾病综合征的相关检查（乙肝五项、血清蛋白电泳、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗核抗体及抗核抗体谱、男性肿瘤标志物、尿本周蛋白等）
4月17日住院检查：
肝功：AST：48；ALT:19；
总蛋白：52.5g/L；白蛋白：22.4 g/L;
肾功：肌酐 103μmol/L；尿酸：608 μmol/L;
血脂：总胆固醇：8.72↑ mmol/L；甘油三酯：1.03
血糖：6.01 mmol/L;
凝血功能：纤维蛋白原：7.92 g/L;D-D聚体：1.32 μg/ml;
血常规：白细胞总数：5.94x10^9/L、红细胞总数：4.12x10^12/L、血红蛋白：139.0 g/L、血小板总数：228x10^9/L;
大便常规＋潜血试验、血糖、心肌酶均未见明显异常。
入院彩超检查：
泌尿系彩超：双肾形态正常，双肾实质回声稍增强，双肾囊肿，双肾结石，随诊。
颅脑检查：未见异常
胸部CT：（4月13日）双肺继发性肺结核（纤维化、增殖灶为主）。双肺肺气肿、肺大泡。与2020年3月23日CT比较未见明显改变
胸部CT：（3月23日检查所见：双肺多发条絮状、结节状、斑片密度增高影及小片状低密度影。气管及各叶支气管通畅。纵膈居中，纵膈及双肺门未见肿大淋巴结。心脏大小、形态未见异常。
结论：双肺继发型肺结核（纤维化、增殖灶为主）。双肺局限性肺气肿。
相关辅助检查结果回示：
ANCA：
抗核抗体（ANA）（1：100）阳性（核均质型＋胞浆纤维型）、
抗核抗体（ANA）（1：320）阳性（核均质型＋胞浆纤维型）、
抗核抗体（ANA）（1：1000）弱阳性（核均质型＋胞浆纤维型）
ANA谱：均阴性
血清蛋白电泳：无明显异常
尿本周蛋白：阴性
男性肿瘤标志物：全阴性（SPA、铁蛋白、CA-19-9、CA-125、AFP、CEA）
乙肝五项、HIV、丙肝、梅毒均阴性
尿蛋白定量：4.248g/24h，尿量1.2L
VitaD3: 8.91ng/ml↓
治疗：考虑患者年龄大，膜性肾病发病率较高，积极予以抗凝、抗血小板聚集防血栓等治疗，并予以降尿蛋白（黄葵+ARB）、活血改善微循环、调脂等治疗；并间断予以输注白蛋白后利尿等对症治疗后，患者双下肢水肿稍有减轻，但尿量仍少，持续约600ml/天。
针对继发性肺结核，继续服用异烟肼及利福平，并请结核科会诊协助诊治。在此期间亦相关检查均已完善，明确诊断：
原发性肾病综合征；
继发性肺结核；
慢性阻塞性肺疾病 稳定期；
痛风
双肾结石
双肾囊肿
诊疗计划（4月18日）(考虑虽合并继发性肺结核，但目前治疗中病情平稳，无其他相关禁忌，故加用激素治疗）：
调节免疫：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg)40mg 静脉输液 Qd;
制酸护胃：泮托拉唑钠肠溶胶囊（泮立苏）40mg 口服1/日；
改善循环：参芎葡萄糖注射液 150ml ivgtt Qd;
降尿蛋白：阿利沙坦 240mg po qd; 阿魏酸哌嗪 200mg po tid;
抗凝、抗血小板聚集：双嘧达莫 100mg po tid;
抗结核：异烟肼 0.3g po qd; 利福平 450mg po qd;
针对痛风：患者既往长期服用别嘌醇，降尿酸效果不佳，故改用非布司他片40mg 口服 1/日；
补钙：醋酸钙颗粒（无糖型）0.2g 2/日；
针对结核，结核科会诊：建议维持目前抗结核方案，3月后复查胸部CT。
进一步治疗：
待除外相关禁忌后，患者同意后于2020年-04-23日行彩超定位下肾穿刺活检术明确肾脏病理类型，术后无并发症。
于2020年-04月-29日出院。
出院用药：
泼尼松片（5mg／片）口服 每次10片 每天1次（勿随意停药及减量）
醋酸钙颗粒（无糖型 0.2g／包），0.2g bid po
阿利沙坦脂片（240mg／片）240mg qd po
泮托拉唑钠肠溶胶囊（40mg／粒）40mg qd po
异烟肼片（雷米丰 0.1g／片）0.3g qd po
利福平胶囊（II）（225mg／粒）450mg qd po
双嘧达莫片（潘生丁25mg／片 ) 口服 25mg tid po(术后第6日）
嘱其半月门诊复诊，追踪肾穿刺结果拟定下一步治疗方案。
病理诊断：符合Ⅱ期膜性肾病伴少数肾小球硬化。
2020年5月11日门诊复诊：
肝功：谷丙转氨酶：64U/L↑；门冬氨酸：60U/L↑;
肾功：尿蛋白+3↑；尿潜血+2↑；总蛋白：55.3g/L；白蛋白23.6g/L ↓；
肌酐98 μmol/L；尿酸603umol/L；
血糖：4.99mmol/L
结合肾穿结果诊断：
原发性肾病综合征（‖膜性肾病伴少数肾小球硬化）；
继发性肺结核；
药物性肝损害
慢性阻塞性肺疾病 稳定期；
痛风
双肾结石
双肾囊肿
治疗方案（5月11日门诊）：
加用 他克莫司：1mg bid
泼尼松片（5mg／片）口服 ：40mg qd
双嘧达莫片（潘生丁25mg／片 )：100mg tid
醋酸钙颗粒：0.2g bid
肾复康片：1.92g tid
阿利沙坦脂片（240mg／片）240mg qd po
泮托拉唑钠肠溶胶囊（40mg／粒）40mg qd po
异烟肼片（雷米丰 0.1g／片）0.3g qd po
利福平胶囊（II）（225mg／粒）450mg qd po
病例总结
使用免疫抑制剂治疗的患者并发结核病，在应用利福平等利福霉素类药物进行抗结核药物治疗时，可出现免疫抑制剂（尤其是钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素）代谢加快血药浓度降低的现象，导致部分患者原发疾病加重或复发。建议为控制原发疾病，此类患者应用含利福平（或其他利福霉素类药物）方案进行抗结核药物治疗时，需将免疫抑制剂他克莫司或环孢素调整至原剂量的1.5-3倍、糖皮质激素调整至原剂量的2倍左右；在停用利福霉素类药物后免疫抑制剂可再减量至抗结核药物治疗前的初始剂量。
另外，五酯片或五脂胶囊可作为抗结核药物治疗的辅助用药，不仅具有保肝作用，保证含利福平的标准治疗方案的疗效和安全性，还能减少钙调磷酸酶抑制剂的剂量，并维持其血药浓度稳定，具有良好的经济效能。
示范基地
遵义医科大学附属医院
他克莫司治疗肾病综合征一例
患者：22岁女性，未婚未育，于2019年02月26日入院。
主诉：反复双下肢水肿10+月，再发加重半月。
现病史：10+月前无明显诱因出现双下肢水肿，伴泡沫尿、尿量减少，进食后感腹胀，就诊于外院查尿蛋白+++，白蛋白26.4g/L，确诊为“肾病综合征”，予以“泼尼松片50mg qd、依那普利、肾复康片”等药物治疗，出院后定期随诊遵医嘱规律服药，但水肿仍反复，监测尿蛋白维持在++~+++，具体定量不详。半月因前受凉后出现咽痛、咳嗽等不适，随后双下肢水肿再发加重，故进一步就诊于我院查尿蛋白++、 血肌酐104umol/L，目前口服泼尼松片 35mg qd。门诊以“肾病综合征”收入院。病来精神、饮食、睡眠欠佳，24小时尿量约800ml，大便正常，病来体重增加30kg。
既往史：否认“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性病，否认“结核、伤寒”等传染病，否认食物药物过敏史，否认外伤、手术史、输血史。
月经史：月经量减少、不规则
家族史：家族中无类似患者
体格检查：T 37.0℃ P 109次/分 R 20次/分BP124/89mnHg,超力体型,BMI=29.3kg/m2，神志清楚，满月脸，腹部及四肢皮肤可见大量紫纹。咽部稍充血，双肺未闻及干明显湿性啰音。心脏浊音界不大，心率109次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹平软，剑突下轻压痛，无反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性。四肢关节无红肿、变形，双下肢轻度凹陷性水肿。
辅助检查：
尿常规：
尿蛋白：＋2、尿潜血：＋3
24小时尿蛋白定量 0.635 g/24h ↑、尿量 0.65L
白蛋白：43.3 g/L
肾功能：尿素 8.21 mmol/L ↑、肌酐 104 μmol/L ↑、尿酸 504 μmol/L ↑
血脂：甘油三酯 2.15 mmol/L ↑、总胆固醇 6.79 mmol/L↑
血常规示：
白细胞总数：13.63 10^9/L;中性粒细胞百分比：0.88 ↑;血小板总数：359 10^9/L↑;
泌尿系彩超：右肾大小约101x50mm，左肾大小约95x47mm，实质回声稍增强。
胸部CT：左肺肺炎。
肝功能、血糖、补体、抗核抗体+抗核抗体谱、ANCA、甲状腺功能、女性肿瘤标志物、乙肝五项、丙肝抗体、梅毒、HIV、血清蛋白电泳、心电图、肝胆脾超声等均正常。
光镜：皮质肾组织2条，9个肾小球，3个球性硬化，1个节段性硬化，1个细胞新月体。余肾小球系膜细胞和基质中度增生，内皮细胞增殖，毛细血管袢开发差，囊壁无增厚、分层；余2个肾小球未见异常；PASM-Masson：肾小球未见嗜复红物沉积，散在肾小管上皮细胞空泡变性，多灶性肾小管萎缩和间质纤维化（35%），间质炎性细胞弥漫分布，灶性聚集于萎缩小管周，动脉未见异常；
荧光：见2个肾小球，IgM++弥漫沉积于系膜区，IgA阴性、IgG阴性；肾小管基膜及球门血管、间质血管未见免疫复合物、补体沉积；
电镜：镜下检测到1个肾小球，系膜区可见电子质密物沉积，小管上皮细胞空泡变性，少数肾小管萎缩。
诊断：
难治性肾病综合征（激素抵抗型）
非IgA型系膜增生性肾小球肾炎
药源性库欣综合征
高尿酸血症
左肺肺炎
诊断依据：
青年女性，病程长，明确诊断NS后使用足量糖皮质激素大于8周仍未获得完全缓解，水肿反复发作，监测尿蛋白++~+++，本次入院水肿再发加重，伴咳嗽；
查体：超力体型，BMI=29.3 kg/m2，神志清楚，满月脸，腹部及下肢皮肤可见大量紫纹，双下肢轻度凹陷下水肿；
辅查：尿常规：尿蛋白：＋2、尿潜血：＋3，24小时尿蛋白：0.635 g/24h，肾功能：肌酐 104 μmol/L ↑、尿酸 504 μmol/L ↑，血脂：甘油三酯：2.15 mmol/L ↑、总胆固醇：6.79 mmol/L↑；
肾穿病理：中度非IgA系膜增生性肾小球病变。
他克莫司与环孢素治疗难治性肾病综合征Meta分析：
与CsA相比，TAC在提高RNS的完全缓解率、总缓解率方面占有一定优势
治疗方案（2019.03-2020.03）：
免疫抑制：
他克莫司胶囊 0.5mg po bid 据浓度调整
甲泼尼龙片 28mg po qd 逐渐减量
降尿蛋白：马来酸依那普利 10.8mg po qd
补钙：
醋酸钙颗粒 0.2g po bid
骨化三醇胶囊 0.25ug po qd
降脂：阿托伐他汀片 10mg po qd
降尿酸：非布司他 40mg po qd
治疗效果：
病例总结
该例难治性肾病综合征，是较少见的以IgM沉积为主的非IgA系膜增生性肾小球肾炎，病理表现较重，初期应用糖皮质激素治疗时间过长，药物副作用明显。调整方案应用小剂量他克莫司+糖皮质激素后即在短期内实现了完全缓解，维持缓解期及停药后未复发，监测肾功能正常稳定。同时随着糖皮质激素的减量停药，其相应副作用也得到明显改善，使患者重新拥有正常体重、健康心理及良好的社会关系。
临床治疗应以患者为中心，结合病情及患者诉求，考虑对患者生活质量及心理健康的影响，同时在经济合适的情况下，选择风险效益比更高的药物，最终实现个体化治疗。
他克莫司治疗难治性肾综的疗效：
近 3 年应用TAC治疗RNS的研究试验表明，不论TAC单药治疗或者其它药物联合治疗多种病理类型的RNS均有较高缓解率，其诱导缓解时间短，且对于某些免疫抑制剂抵抗或依赖的患者仍有一定作用。
中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组.中华肾脏病杂志,2014,30(6)：467-475
2012年KDIGO指南根据移植患者的研究数据提出，TAC在治疗FRNS和SDNS时浓度可保持在5~10ng/mL范围内，但对于SRNS没有推荐TAC治疗窗，目前无统一标准，有低至3~5ng/ml，也有上限高达15ng/ml的。TAC对不同病理类型的RNS作用机制不尽相同，对于MsPGN，TAC对肾小球系膜细胞有直接作用，能显著抑制系膜细胞的增殖；对于FSGS，TAC主要通过抑制钙调磷酸酶的活性，干扰T细胞的激活和细胞因子转录而发挥作用，因此对于不同病理类型的RNS，TAC的有效浓度可能也有所不同。我们应该在实际使用过程中根据病理类型、疗效及不良反应等情况，综合制定最小剂量下的有效方案。
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