免疫治疗取得突破性进展，肝细胞癌多线治疗均可“出线”

我国中晚期肝细胞癌治疗效果不理想，其主要原因在于肝细胞癌异质性高。不同的肝癌细胞分化差异大，与具有明确治疗靶点的乳腺癌和肺癌不同，肝细胞癌较难找到较明确的治疗靶点。在过去较长一段时间内，肝细胞癌治疗缺乏有效药物。免疫治疗时代到来后，使得肝细胞癌治疗取得了突破性进展，患者的生存获益较既往治疗方案显著提高。从目前来看，免疫治疗未来将在肝细胞癌全程治疗中扮演非常重要的角色，将起到基石药物的作用，即用于早期肝细胞癌的复发预防、中期肝细胞癌的联合治疗、晚期肝细胞癌的主力药物等。

免疫治疗总体安全性高，可遵循指南进行预防及处理

抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤疗效的同时不可避免的会带来治疗不良反应，如化疗的副作用主要有脱发、呕吐、骨髓抑制等。免疫治疗的副作用与化疗及靶向治疗的不同之处在于其可能涉及全身任何器官、系统，也可能发生于治疗的任何时期。根据现有的研究数据及临床实践，免疫治疗的总体安全性及耐受性较高，不良反应发生风险及程度都相对较低，所以我们不必过度担心，但仍需高度重视，始终提高警惕。推荐临床医生根据中国临床肿瘤学会（CSCO）编写的《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021）》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021）》中介绍的详尽免疫治疗预防及处理方案，进行规范化临床诊疗管理。

提高免疫治疗有效性任重道远，研究探索永不止步

免疫治疗在多个癌种中均表现出了不俗的治疗效果，但我们需看到，免疫治疗仍有诸多亟待解决的问题。一方面，我们不得不承认，免疫治疗的总体有效率仍偏低。具体来看，HCC患者免疫治疗单药有效率约为15%左右，免疫联合治疗有效率约30%至40%，这意味着超过一半的HCC患者将难以从免疫治疗中获益，因而如何提高免疫治疗疗效是今后重要的探索方向。另一方面，免疫治疗有效性预测有待进一步提高。近年来，我们中心在免疫治疗的有效性预测方面进行了很多探索，初步研究结果发现，肝脏肿瘤的免疫微环境与免疫治疗疗效密切相关。针对免疫治疗是否有效，可分为四种类型：天然耐药、天然敏感有效、开始有效而后获得性耐药、开始无效而后通过联合治疗后重新有效。通过我们自己的探索，已发现了一些特征和一些证据可以去遵循。也希望这些数据能够尽快发表，进一步的指导和帮助临床实践。

期待随着免疫治疗循证医学证据的不断积累及丰富，我们能够对免疫治疗有更加深入的了解，也期待在医学工作者的共同努力下，能够为我国乃至全世界的肝癌患者带来更好的生存获益。

自上世纪90年代初局部消融术开始应用于肝肿瘤治疗，消融治疗在肝癌治疗中所扮演的角色愈加重要。进入21世纪，随着各种消融设备推陈出新、消融类型层出不穷，消融治疗体系也在持续成熟和完善，局部消融已经成为安全性和有效性俱佳的肝癌介入性微创治疗技术，与外科切除、肝移植并称具有局部治愈潜力的三大技术，现在已经得到医患双方的高度认可。在早期肝癌的治疗中，消融治疗的地位已经比肩外科手术，而在某些不足2公分的小肝癌治疗中，消融治疗甚至更胜一筹。除了在早期肝癌中大放异彩，消融治疗联合经导管动脉化疗栓塞（TACE）、消融治疗联合免疫等方案在中晚期肝癌中也已占有一席之地。

其实，消融治疗诸多的独特优势注定其在肝癌以及其他实体瘤治疗中表现出色。首先，消融治疗创伤小，这也是其最直观、最直接的特点和优势。尤其肝癌本身是复发率较高的癌种，肝癌患者复发后依然可以再次接受消融治疗，术后恢复也更快。而在尽可能多地保护正常肝组织的同时，消融治疗也达到了更尊重生命质量和美学价值的目的。其次，与外科手术相比，无论是开腹手术或者腹腔镜手术，消融治疗操作更加简捷、治疗过程也更加高效，年轻医生学习周期较短，是一项适合在基层开展的微创操作，这也是今年CSCO肿瘤消融治疗专委会大力推进的工作。最后，消融治疗较为低廉的费用也在很大程度上减轻了该群体的经济负担，惠及更多肝癌患者。能用“针”者不必用“刀”，消融技术无疑已是实体瘤治疗的变革者。

从机制上看，经消融治疗后，坏死的肿瘤细胞将释放大量抗原、热休克蛋白、外泌体等，直接作用于免疫细胞，从而改善肿瘤局部微环境免疫功能状态。与此同时，肿瘤血管通透性增加，有助于药物及免疫细胞在肿瘤组织聚集。但是，单一的消融治疗诱发的免疫作用仍然有限。我们知道，免疫检查点抑制剂通过逆转T细胞功能的耗竭，恢复免疫识别和免疫攻击，从而增强抗肿瘤免疫反应。所以不难理解，消融联合免疫检查点抑制治疗具有明显增强的抗肿瘤效应，两者联合治疗将发挥1+1>2的治疗效果。目前，消融联合免疫治疗良好的安全性和可靠的疗效都已有国内外的临床试验证据。

其实，消融联合免疫的探索不仅仅止步于肝癌和肺癌。近期，我所在团队已经证实冷冻消融联合PD-1单抗动脉灌注可显著提高黑色素瘤肝转移患者的生存获益。未来，我相信，该方案将会在更多实体瘤中展现其不俗的实力。未来，通过多学科团队协作，联合消融治疗、免疫治疗等领域专家，在多个瘤种中进行大规模、多中心临床研究，最终将会制定出基于中国人群的中国指南，让世界看见中国经验，听到中国声音。

研究者发起的研究充满机遇与挑战，其最大的优点在于可以比公司设计的大型研究更可以回答临床关切的问题。但是其在伦理考量以及不良事件的上报等方面仍存在挑战。

另外在研究方向上可以考虑其他类型的临床研究，如生物标志物的探索或者调研类的研究，从不同的维度拓展方向并提升临床研究的价值。

最后，做临床研究的初心最终还是要改进医疗行为，造福患者。希望中国研究者团结起来，利用好病例资源，在众多企业的帮助下不断提升临床研究的方法和科学性，更好地在国际舞台上发出中国学者的声音，除了影响中国临床实践，也可以影响国际肝癌临床实践。

既往我国肝癌治疗有其明显特殊性，即主要依赖于技术（包括手术、介入等），而非药物，重要原因在于早前缺乏疗效显著的可用药物，化疗对肝癌的治疗作用也是微乎其微。然而对于中晚期肝癌，单纯的局部治疗效果仍十分有限，临床医生一直期待有效的肝癌治疗药物问世，从而改善患者生存。近10余年来，肝癌靶向治疗取得了一定进展，但仍不尽如人意。近年来，免疫治疗异军突起，前期的多项研究数据均显示出其提升肝癌近、远期疗效的可喜结果，为临床带来新的希望。

临床研究的目的是为了改变指南、回答科学问题。研究者开展研究必须要规范研究方法，在组建团队的时候考虑统计学专家的参与，掌握正确的方法才能获得有效的结局。

晚期/不可切除肝癌的临床研究设计方面，再选取索拉非尼作为大型RCTⅢ期研究对照组已经不合适了。OS+PFS双终点的设计目前已成为主流，未来有待思考是否纳入其他能比较患者转归的终点。

肝癌围手术期治疗研究设计方面，辅助治疗或者新辅助/转化治疗研究的人群选择的不同决定了研究结局的差异。围手术期治疗的对照组选择是采用TACE还是单纯随访，目前仍存在争议。新辅助/转化治疗的研究终点选择可以从肺癌的Ⅲ期阳性研究中获得重要提示。

研究者发起的研究充满机遇与挑战，其最大的优点在于可以比公司设计的大型研究更可以回答临床关切的问题。但是其在伦理考量以及不良事件的上报等方面仍存在挑战。

另外在研究方向上可以考虑其他类型的临床研究，如生物标志物的探索或者调研类的研究，从不同的维度拓展方向并提升临床研究的价值。

最后，做临床研究的初心最终还是要改进医疗行为，造福患者。希望中国研究者团结起来，利用好病例资源，在众多企业的帮助下不断提升临床研究的方法和科学性，更好地在国际舞台上发出中国学者的声音，除了影响中国临床实践，也可以影响国际肝癌临床实践。

目前中国肝癌治疗的研究活跃且成果丰硕，我们生逢其时，应继续百家争鸣、百舸争流，争取更多研究成果，并真正惠及患者。最大程度改善患者的生存和生活质量是我们共同的目标，各位同道都在为这个目标不断尝试、探索和交流，肝癌领域必将会迎来一次次的新突破。（本文由孟志强教授审校）