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当前对于实体瘤免疫治疗应答或耐药认识仍然有限，涉及到广泛的因素，包括免疫逃逸的分子通路，肿瘤微环境和肠道微生物群的组成部分。本期拟摘译发表于Nat Rev Cancer的动态生物标志物章节1，点评其纵向分析的优点，探讨可能广泛应用于预测个体患者对ICIs应答或耐药的可靠生物标志物。
基于组织的纵向生物标志物。由于生物标志物的表达可能会受时间和治疗的影响而变化，对肿瘤和免疫生物学进行静态、单一评估，可能会忽略表达随时间的变化和/或在TME和宿主免疫反应水平上发生的变化。多项研究表明，当治疗前和治疗中的样本可获得时更容易确定与应答与否相关的 ICIs 治疗变化。这凸显了动态生物标志物的重要性。
基于血液的生物标志物。有别于基于组织分析的采样限制，血液分析的优势在于能够在个体所有肿瘤病灶中进行生物学评估，并且这种方法低侵入性，易于获取，对患者的创伤小，且并发症风险较低，因此特别适合评估与治疗相关的动态变化。目前，ctDNA最具临床实践价值的应用场景是微小残留病灶（MRD）检测。MRD是指根治性治疗（如切除）和/或辅助系统治疗后恶性病变的持续存在，代表了一种隐匿性疾病状态，不能通过常规的放射学方法或血液检测检测到。基于ctDNA的MRD检测预后价值已在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中得到验证。MRD可用于指导治疗决策，譬如何时对敏感肿瘤开展术后辅助免疫治疗，并筛选可能从额外治疗中获益的患者。
通过评估ctDNA或循环肿瘤细胞，可以为肿瘤的持续存在设定基准，从而有可能识别出能从额外治疗中获益的高风险患者群体。此外，外周血单核细胞（PBMC）免疫表型（可测定免疫激活）以及细胞外囊泡和血浆蛋白组学的分析（可测定肿瘤和免疫特征）已取得许多令人振奋的进展。这些新方法的优势在于，它们可提供评估肿瘤内在变化，还能潜在揭示患者免疫系统的变化。
优于基于组织生物标志物的取样限制，影像数据预测因子可在任何时间点观察整个肿瘤，以及任何其他可能的转移病灶，在未来可能作为无创动态生物标志物，且很可能是通过使用δ-放射组学来实现的。δ-放射组学能够定量计算多个肿瘤特征（如肿瘤大小）在不同时间点的变化，如 ICIs 治疗前后、治疗期间或后续随访时的变化。因此，δ-放射组学不仅有助于早期预测对治疗的初始应答或无应答，还能实时识别 ICIs 治疗的获得性耐药性，并监测完全缓解后的任何肿瘤复发。放射组学的另一个优势在于能够准确识别假性进展，新的机器学习放射组学模型能够有效地区分假性进展和真进展，其AUC为0.79，未来可用于避免因误判为假性进展而过早终止治疗。
大量的研究显示，特定的肠道微生物群与多种肿瘤对ICIs治疗应答显著相关。新型机器学习模型能够将特定肠道细菌属与免疫疗法应答相关联，而与肿瘤类型无关。一些研究甚至揭示了单个细菌类群在正向或负向调节宿主免疫系统方面的特定作用，从而进一步阻止或促进癌细胞的免疫逃逸。除外作为治疗应答的预测指标，还可用于新的治疗策略如：特定饮食和益生元、抗生素或噬菌体以及粪便微生物群移植（FMTs）等，以增强ICIs治疗应答，并取得了可喜的成果。
本期特邀吉林大学第二医院高洪文教授和孙平丽教授围绕“实体瘤免疫治疗应答预测性动态生物标志物”问题发表专家观点，分享经验，指导方向。本文整理专家述评精要如下，以飨读者。
专家评述
本文系统阐述了免疫检查点抑制剂治疗中生物标志物的动态特性：其表达随治疗压力和时间推移发生显著变化，而静态单次评估可能忽视肿瘤微环境的时空异质性、宿主免疫反应的适应性调节以及标志物自身的动态波动。动态评估体系的核心优势体现在以下维度：
液体活检，通过循环肿瘤DNA和外周血单核细胞等血液标志物实现连续监测，相较于传统组织学活检具有侵入性低、采样便捷的优势，可以重复采样2。基于CT/PET影像的非侵入性特征分析（如肿瘤形态、代谢异质性）可替代重复组织取样3。
液体活检可提供有关肿瘤特征和免疫反应的实时信息，实现治疗应答的早期预判，从而有可能识别出能从额外治疗中获益的高风险患者群体，这对指导或及时调整治疗策略至关重要4-6。
多项研究表明，获取治疗前和治疗中的样本能更容易确定与应答与否相关的 ICIs 治疗变化7, 8。特定的肠道微生物成分有助于确定哪些患者更有可能从抗PD-1疗法等治疗中获益9。放射组学显示可预测恶性肿瘤的多种临床预后（包括PFS和OS）的潜力10。
基于肿瘤异质性的影像模型（AUC=0.79）可区分真性进展与治疗相关假性进展，避免过早终止治疗11。放射组学还有助于早期发现免疫相关不良事件，如肺炎，这对改善治疗效果至关重要12。肠道微生物群还有助于减轻与免疫疗法相关的免疫相关不良事件（irAEs）。通过保持平衡的微生物群，可以减少与治疗相关的毒性，提高患者对免疫疗法的耐受性13。
基于血液的生物标记物可以反映整个肿瘤负荷，从而克服组织活检中肿瘤内异质性的局限性，更全面地反映疾病的情况5, 6。
与组织样本相比，血液样本更容易获取和处理，成本效益更高14。
对肿瘤生物学进行动态评估，亦面临诸多挑战：
临床推广面临验证体系与标准化流程缺失的双重挑战，包括确保不同实验室和患者群体之间的可重复性和准确性5,15。
外部验证不足。
特征提取方法学与图像分析流程的标准化缺失，加之影像采集设备、扫描参数及重建算法的异质性，严重制约了放射组学模型的跨机构适用性16。
免疫系统的复杂性和患者个体情况的多变性为建立普适性微生物标志物体系带来严峻挑战17。
血液生物标志物的临床转化需通过严格的监管审批流程，包括对其安全性、有效性及临床价值的全面评估15。基于微生物组的治疗策略的临床应用必须建立在严谨的临床试验证据链基础之上18。
新型生物标志物与现有诊疗体系的融合存在多重障碍，需确保新检测技术既能提升现有诊疗效能，又避免增加临床决策复杂性17,19。
液体活检标志物分析依赖高通量测序技术及生物信息学分析平台，其高昂成本制约了临床普及。放射组学技术则面临特征工程复杂、建模周期长及专业人才短缺等现实问题，这些技术壁垒严重限制了其在资源有限医疗机构的推广应用20,21。
总之，当前肿瘤生物标志物研究呈现多元化发展态势，为提升临床免疫治疗应答率创造新契机。理想的多维度生物标志物评估体系应整合肿瘤内在特征、免疫微环境动态及宿主相关变量，构建基于纵向监测的治疗反应预测模型，为临床免疫治疗提供精准指导。
高洪文 教授
吉林大学第二医院
教授 主任医师 博士研究生导师
吉林大学第二医院病理科主任
中华医学会病理学分会常务委员
中国医师协会病理科医师分会常务委员
国家病理质控中心专家委员会委员
中华医学会病理学分会头颈疾病学组组长
吉林省医师协会病理科医师分会主任委员
长春市医学会病理专业委员会主任委员
《中华病理学杂志》编委
孙平丽 教授
吉林大学第二医院
主任医师，教授
医学博士，博士研究生导师
吉林大学第二临床医学院临床病理教研室主任
吉林大学第二医院临床研究部主任
主要研究方向为胸肺病理学，头颈病理学，女性生殖系统病理学，分子病理学
现任吉林省医疗保障协会病理专委会主任委员
中日医学科技交流协会病理检验医学分会常务委员
中华医学会病理学分会青年委员
中国医师协会病理科医师分会青年委员
中华医学会病理学分会分子病理学组委员
中华医学会病理学分会胸部疾病学组委员
中华医学会中国病理科研工作组委员
中华医学会数字与人工智能病理专委会委员
中国医师协会病理科医师分会分子病理专业委员会委员
《中华病理学杂志》编委
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审批编号：MI-ONC-0082-CN
审批有效期：2025-12-31
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