特发性炎性肌病（Idiopathic Inflammatory Myopathies, IIMs）可进一步细分为皮肌炎（dermatomyositis, DM）、免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）、抗合成酶抗体综合征（antisynthetase syndrome, ASyS）、包涵体肌炎（inclusion body myositis, IBM）等类型，不同亚型的临床表现和发病机制各异。IIMs的治疗依旧充满挑战，这也凸显出深入探究其病理生理学，从而改进治疗方法的必要性。

T 细胞的作用机制和治疗

淋巴细胞浸润是 IIMs 的常见特征，T细胞是肌肉活检中主要免疫细胞。在 IBM 中，CD8 + 细胞毒性 T 细胞（CTLs）驱动炎症变化，部分CTLs 有独特衰老表型，这或许能解释免疫抑制疗法效果不佳的原因。T-bet+ CTLs 在 IBM 患者中扩增，可作为疾病监测生物标志物，T-bet 也被视为潜在治疗靶点。另外，杀伤细胞凝集素样受体 G1（KLRG1）作为IBM 中肌纤维侵袭性 CTL 的特异性标记物，也有望成为药物靶点。基于这些机制，目前针对 KLRG1 的单克隆抗体正在进行临床试验，希望通过靶向 KLRG1 + 特异性 T 细胞，同时保护 Tregs 来治疗疾病。

干扰素通路的作用机制和治疗

在 IIMs 中，干扰素（IFN）信号通路被激活，成为关键可靶向通路。IFN 分为三种类型，在皮肌炎（DM）患者中，1 型信号通路过度活跃与疾病活动性相关。研究通过 RNA 测序等技术，发现了不同 IIM 亚型的基因表达模式。在 ASyS 和 IBM 样本中，IFN - 2 型和IFN - 1 型特征也表现出过度活跃。鉴于干扰素信号通路的作用，JAK 抑制剂可调节 1 型和 2 型干扰素通路，托法替布对治疗抗 MDA - 5 抗体阳性的 DM 患者有希望，芦可替尼改善了难治性 DM 患者的肌肉力量和皮肤症状，且正在 IBM 中评估。针对 1 型干扰素受体的抗体阿尼鲁单抗（Anifrolumab）也在 DM 和多发性肌炎（PM）中进行 3 期研究。

B 细胞和抗体的作用机制和治疗

MSAs 的快速识别促进了对 IIMs的理解，在 IMNM、DM、ASyS 等中，抗体和 B 细胞成为重要诊断和治疗靶点。虽然 MSAs 在疾病发起和发病机制中的确切作用不完全清楚，但一些研究表明某些抗体有潜在致病作用。在不同亚型中，如 DM 中抗体影响干扰素 1 型表达，IMNM中自身抗体引发肌管和肌纤维损伤，ASyS 中自身抗体靶向氨基酰基 - tRNA 合成酶等。此外，MSA 血清滴度在部分亚型中与临床严重程度相关，凸显其作为生物标志物和治疗靶点的作用。针对这些机制，降低抗体水平和消耗 B 细胞、浆细胞是有前景的治疗方法。利妥昔单抗广泛用于消耗 IIM 中的 B 细胞，但组织渗透性弱。抗 CD19 CAR T 细胞组织渗透能力强，在严重难治性 ASyS 病例中显示疗效，目前正在相关临床试验中。达雷妥尤单抗（CD38）靶向 B 细胞和浆细胞，在抗 MDA5 皮肌炎和抗 SRP 免疫介导的坏死性肌病患者中有效。此外，还有抑制体液免疫反应的方法，如靶向BAFF，但贝利尤单抗在初步试验中对 ASyS、DM 或 IMNM 无效；BTK 抑制也是新兴方法，虽未在 IIM 中开展研究，但临床前数据显示其在相关小鼠模型中有效果；降低 IgG 水平的策略，如艾加莫德 α在 IMNM 小鼠模型中显示改善，支持后续 IIM 亚型试验。

IBM 中肌肉退化和衰老的机制和治疗

IBM 的发病机制涉及炎症和退行性过程，蛋白质聚集、线粒体改变等是其重要病理特征，2A 型肌纤维尤其脆弱，还存在与去神经化相关的变化以及特定衰老细胞类型模式。此前针对炎症的治疗方法效果不佳，目前研究集中在限制肌纤维损伤和促进肌肉韧性。如西罗莫司通过抑制 mTOR 来靶向 T 细胞介导的炎症和受损的蛋白降解，2b 期试验显示其改善了部分指标，已启动 3 期试验。但像比马格鲁单抗（bimagrumab）、阿瑞洛莫（arimoclomol） 等药物的临床试验效果有限。

炎性肌病虽然复杂，但随着研究深入，新机制不断被揭示，为治疗带来新希望。未来，转录组技术、单细胞和机器学习工具的进步，将进一步提高诊断准确性，帮助识别新治疗途径和预测疾病发展轨迹。个性化和亚型特异性治疗方法将成为趋势，有望彻底改变 IIM 的管理，为患者带来更好的临床结果。

参考文献

Emerging mechanisms and therapeutics in inflammatory muscle diseases. Wischnewski S, Rausch HW, Ikenaga C, Leipe J, Lloyd TE, Schirmer L. Trends Pharmacol Sci. 2025 Feb 11:S0165-6147(25)00005-7.