拉罗替尼（LOXO-101）是第一代原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，在携带NTRK基因融合局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者的治疗中，显示出卓越的临床疗效。拉罗替尼注册研究(SCOUT, NCT02637687)是一项全球多中心、开放性剂量递增和扩展研究，作为其中的中国研究者，中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队作出了巨大贡献，其入组的儿童肿瘤患者例数位居全球第一。

拉罗替尼治疗非中枢神经系统（CNS）NTRK基因融合儿童肿瘤患者并进行长期随访扩展数据集的疗效和安全性分析1于第55届2023年SIOP大会重磅公布。该研究显示,在长期随访的扩展数据集中，拉罗替尼治疗非原发性CNS TRK融合癌症儿童患者持续显示出快速和持久的抗肿瘤疗效、显著延长了患者的生存期且具有良好的安全性。

拉罗替尼胶囊剂型和口服液制剂已在我国获批上市，是唯一涵盖了12岁以下儿童（包含婴幼儿）人群适应症的TRK抑制剂。此外，2022年欧洲儿童肿瘤学会 (SIOPE) 也将拉罗替尼纳入了基本抗癌药物目录，作为唯一的TRK抑制剂用于治疗儿童肉瘤2，开启了儿童肿瘤精准治疗新时代。

近日，张翼鷟教授团队关于NTRK融合阳性儿童实体瘤患者对拉罗替尼的脱靶耐药机制的研究“Off-target resistance to larotrectinib in two patients with NTRK fusion-positive pediatric solid tumors”在线发表于国际著名权威期刊Annals of Oncology（影响因子IF=50.50，JCR分区：1区），在全球首次发现了儿童肿瘤患者对拉罗替尼的主要耐药机制为MAPK通路的激活，为儿童肿瘤患者拉罗替尼耐药后治疗指明了方向。该研究以张翼鷟教授为通讯作者，路素英副主任医师和谢炜基博士为共同第一作者3。

本研究报告的2例患者均参加了拉罗替尼SCOUT研究。一例患儿诊断为左颞顶叶婴儿型半球神经胶质瘤，经过手术、放疗、化疗等多学科综合治疗后，肿瘤再次复发。WES检测提示TP53-NTRK1融合。随后患儿入组SCOUT研究接受拉罗替尼治疗。2疗程后疗效评估达到PR，最佳疗效为PR（肿瘤缩小65.8%），疗效缓解持续10个月。疾病进展后的肿瘤组织靶向基因测序提示：EGFR扩增和CDKN2A/B纯合性缺失。另一例患儿诊断为腹盆腔NTRK重排的梭形细胞肿瘤。经过手术、化疗、靶向治疗等综合治疗后出现肿瘤进展。WES检测结果提示：LMNA/NTRK1基因重排。随后患儿入组SCOUT研究接受拉罗替尼治疗。治疗1周左右患儿疼痛得到明显缓解，2疗程后疗效达PR，最佳疗效为PR（肿瘤缩小63.8%），疗效缓解持续22个月，MDT讨论考虑创伤大不建议患儿手术。在第41个月时患儿肿瘤进展，进展后肿瘤组织的WES显示新出现BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF exon9_exon18扩增和CDKN2A/B纯合性缺失。

拉罗替尼主要的耐药机制分为on-target和off-target耐药。off-target耐药机制主要涉及其他酪氨酸激酶或者下游的信号通路的激活，常常需要TRK抑制剂联合激活激酶的抑制剂来治疗。关于拉罗替尼的耐药机制仍需要进一步探索。

本研究首次在儿童肿瘤患者中发现off-target耐药，也是全球首次发现拉罗替尼的耐药是由于MAPK通路激活，同时，拉罗替尼新的耐药机制中的基因改变形式：EGFR扩增、BRAF新的变异形式（包括BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF-exon9_exon18扩增）也被发掘。

这项研究进一步丰富了拉罗替尼的off-target耐药机制，特别是在儿童肿瘤中耐药机制的发现值得关注，为后续开展相关研究做了重要铺垫。