在HR+乳腺癌中，相较于Luminal A型乳腺癌，Luminal B型的组织学分级较高，预后往往较差³，需要更积极的治疗措施。既往研究证实，高组织学分级的雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性乳腺癌更能从新辅助治疗中获益（病理学完全缓解(pCR)：3级16.2% vs 1-2级 7.5%）^4。对于HR+乳腺癌，现临床常用的新辅助化疗和新辅助内分泌治疗方案往往伴随较低的pCR率(分别为18%⁵和5%^6-13)，加之新辅助内分泌起效慢，二者无法很好地满足临床需求，HR+乳腺癌需探索更有效的新辅助临床治疗方案。

基于临床前研究的有利数据，以及受I-SPY 2研究的启发，免疫治疗在新辅助治疗在HR+/HER2开展了两项大型的III期研究：CheckMate 7FL和KEYNOTE-756，均取得了令人满意的成绩。CheckMate 7FL是研究新辅助纳武利尤单抗(NIVO)或安慰剂联合化疗，序贯辅助内分泌治疗联合或不联合NIVO治疗高危早期ER+/HER2-原发性乳腺癌患者的一项随机III期试验²⁰。研究的主要终点是主要疗效人群(mITT)的pCR。次要终点是程序性死亡配体-1(PD-L1)阳性（SP142≥1%）患者的pCR率、残余肿瘤负荷（RCB）0-1率等，探索性终点是EFS。结果显示， CheckMate 7FL研究达到了主要终点，在高危ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中，新辅助化疗辅助内分泌治疗基础上添加NIVO，可显著增加患者pCR率，其中NIVO组pCR为24.5%，安慰剂组为13.8%。添加NIVO后，次要终点RCB 0-1比率也改善了9.4%(NIVO组30.7% vs 安慰剂组21.3%)。在PD-L1(IC≥1%)的患者中，使用NIVO获益更明显， NIVO组pCR率比安慰剂组高出24.1%(44.3% vs 20.2%)。所有患者在新辅助治疗阶段，常见的治疗相关不良反应主要是脱发、恶心、贫血和疲劳等，但两组的安全性数据未发现显著区别。亚组分析显示，在联合阳性评分(CPS)较高、基质肿瘤浸润淋巴细胞(sTIL)≥5%、ER(≤50%)和/或孕激素受体(PR)低表达(ER≥10%，≤10%)的肿瘤患者中，接受NIVO治疗的患者，pCR和RCB 0-1率的获益较高。研究结果表明，在PD-L1+的高危ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中，新辅助化疗联合NIVO可提高患者生存率且安全可控。

KEYNOTE-756是研究帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗新辅助治疗后，序贯帕博利珠单抗或安慰剂联合内分泌辅助治疗早期高风险ER+/HER2-乳腺癌患者的随机、双盲Ⅲ期试验²¹。主要终点是pCR(ypT0/Tis ypN0)和EFS。KEYNOTE-756作为第一个新辅助-辅助免疫联合化疗方案在早期高风险ER+/HER2-乳腺癌中的双终点研究，已经达到了第一个主要终点pCR。在ITT人群中，无论PD-L1状态如何，新辅助化疗联合帕博利珠单抗组pCR获益显著高于安慰剂组(帕博利珠单抗组 24.3% vs 安慰剂组 15.6%)。在根据地理区域、分期、基线临床淋巴结受累和PD-L1不同表达水平定义的亚组中，帕博利珠单抗治疗组的患者pCR率均显示增加。同时本研究观察到，淋巴结阳性、PD-L1 CPS阈值较高和ER低表达肿瘤(<10%)患者的pCR获益更高，接受化疗剂量少于计划剂量的患者pCR率较低，但无论化疗暴露情况如何，帕博利珠单抗均可提高患者pCR率。新辅助化疗联合帕博利珠单抗治疗与安慰剂组相比使得更多患者转变为较低级别的RCB 0-1(35% vs 23.6%)。在新辅助治疗阶段，两组治疗相关不良事件主要是脱发、恶心、贫血和疲劳。研究结果表明，在早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者中，新辅助帕博利珠单抗联合化疗可显著提高患者pCR率，降低RCB水平，并且安全性可控，为HR+乳腺癌的治疗提供了另一治疗思路。

KEYNOTE-756研究及CheckMate-7FL研究打开了HR+/HER2-高危早期乳腺癌新辅助免疫治疗的大门，为新辅助免疫治疗在HR+领域的探索添上了浓墨重彩的一笔，其研究的初步成功也标志着ER+患者人群向免疫治疗新辅助领域的迈进。期待未来，上述两项临床研究的EFS和OS等生存结局能与pCR改善建立更紧密的联系，为ER+患者带来长期的生存获益。

尽管HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗还未完全进入免疫治疗时代，但KEYNOTE-756研究及CheckMate-7FL研究已将新辅助免疫联合方案带入早期高风险HR+/HER2-乳腺癌领域，这表明可能将来将会有一部分患者进入新辅助免疫治疗时代。期待未来，新辅助免疫治疗能在更多HR+患者中表现出良好生存和生活质量获益，为HR+患者群体提供更多的治疗选择。