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一般资料：患者男性，45岁，于2020年6月就诊。
主诉：右上腹疼痛伴发热半月。
现病史：乙肝病史20余年，发现肝硬化5年，后服用恩替卡韦治疗。
查体：肝病面容，右肝肋缘下可及肿块，余无明显阳性体征。
肿瘤标记物：AFP＞1210ng/ml。
乙肝定性及定量：乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（HBcAb）阳性；HBV-DNA 2.29×103拷贝数/ml。
生化：Alb 30.6g/L，GPT 193.9U/L，GST 289.83U/L，TBIL正常。
上腹部增强MRI：肝右叶肿块，考虑肝癌伴出血，肝右静脉及门静脉分支受侵可能大，轻度肝硬化，如图1所示。
图1：基线期肝脏上腹部增强MRI
诊断：肝右叶恶性肿瘤（BCLC B-C期），乙肝后肝硬化（Child-Pugh A级）。
治疗方案：由于患者肿瘤紧贴肝中静脉（MHV）、包绕肝右静脉(RHV)，且左肝偏小，评估肿瘤不可切除。故于2020年6月4日起，开始予患者应用经动脉化疗栓塞 （TACE），每月1次，共3次，方案为奥沙利铂80mg+表柔比星20mg+碘油10ml，术中所见如图2所示。TACE后一周予以患者免疫治疗，方案为替雷利珠单抗200mg ivgtt。
图2：TACE治疗术中所见
影像学及疗效评价：患者分别于2次TACE后及3次TACE治疗后（手术前）复查腹部MRI，在术前腹部增强MRI时见：1、肿瘤完全坏死；2、肿瘤显著缩小；3、肝右静脉显露；4、肝中静脉远离；5、右前叶肝蒂清晰，病灶变化如图3所示。治疗期间AFP、异常凝血酶原变化如图4所示。
图3：左右分别为2次TACE治疗后及术前影像学变化
图4：TACE治疗后血液指标变化
安全性评价：患者治疗期间曾间断于TACE治疗后出现发热，体温最高为39℃，对症处理后改善；WBC最低降至2.46×109/L，未予特殊处理。
治疗方案：患者于2020年8月行肝癌手术治疗，术中：1.切除胆囊，鞘内解剖、切断门脉右前支、肝右动脉前支；2.切断肝中静脉（MHV），左侧紧贴MHV切开，显露MHV主干，右侧从右前、右后叶界线切开，肝内靠近肝门处切断右前叶肝蒂，紧贴肝右静脉（RHV）表面切除肿瘤，全程显露RHV主干；3、肝段切除范围5、8、大部7段，R0切除，术中所见如图5所示。
图5：肝癌术中所见
术后病理（2020年8月31日）：镜下肿瘤组织全部变性坏死，切缘未见肿瘤累及（肿瘤距最近切缘3mm），如图6所示。
图6（a）：术后病理（TACE+PD-1单抗），镜下肿瘤组织完全坏死
图6（b）：术后病理（TACE+PD-1单抗），肿瘤组织完全坏死，细胞结构不可见；交界区见大量淋巴细胞浸润（T：肿瘤组织,N：癌旁组织）
图6（c）：术后病理（TACE+PD-1单抗），癌旁组织见多量的非坏死性肉芽肿形成；汇管区见淋巴细胞明显浸润，*为肉芽肿
图6（d）：术后病理（TACE），仍可见存活的肿瘤组织，交界区可见淋巴细胞浸润；癌旁组织未见个别肉芽肿（T：肿瘤组织，N：癌旁组织）
患者于术后第6周进行TACE辅助治疗1次，并使用替雷利珠单抗进行免疫治疗，并且每三个月1次进行门诊随访，复查肿瘤标志物见AFP显著降低。
本例患者中年男性，乙肝病史20余年、肝硬化病史5年，以“右上腹疼痛伴发热半月”来诊。结合患者病史及辅助检查结果，明确诊断为肝右叶恶性肿瘤（BCLC B-C期），乙肝后肝硬化（Child-Pugh A级）。
患者上腹部增强MRI结果可见肿瘤紧贴肝中静脉、包绕肝右静脉，左肝偏小，评估肿瘤不适合手术切除根治，根据《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[1]治疗推荐，在术前予以患者三周期TACE联合替雷利珠单抗的新辅助治疗。治疗后，患者AFP、异常凝血酶原等血液指标均较前明显改善，腹部增强MRI结果显示肿瘤完全坏死、体积显著缩小，评估肿瘤可切除。遂予患者手术切除原发病灶，结合术后病理，考虑病理学完全切除（pCR）。
患者在术后6周时，接受TACE辅助治疗1次，联合替雷利珠单抗免疫治疗。患者每三个月一次进行门诊随访。截至目前，患者复查肿瘤标志物AFP水平明显降低，患者未见复发征象。
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1]。肝癌起病隐匿，早期诊断困难，病情进展迅速，大部分患者初诊时即诊断为疾病中晚期，无法行根治性手术治疗。近年来，通过肝癌降期转化治疗的成功尝试，可以使不能手术但具有潜在手术性的患者在接受局部或系统治疗后，控制肿瘤进展、降低临床分期、改善肝功能，从而使手术治疗有了可行性，有助于提高患者预后，改善患者生存。因此，肝癌降期转化治疗也成为当前肝癌临床研究的热点之一[2]。
目前中晚期肝癌的转化治疗主张TACE、靶向治疗、免疫治疗、射频消融、HAIC等多种手段联合使用，其中“靶向+免疫”是经典的治疗选择，但“TACE+免疫”、“TACE+靶向”也是重要的治疗选项，TACE能够使肿瘤部分坏死，肿瘤抗原入血递呈加强，从而使靶向或免疫治疗作用大大加强，两者联合治疗的效果明显要好于二者单独的作用。
替雷利珠单抗是国内自主研发的创新型PD-1抑制剂，其具有与PD-1高亲和力和特异性结合的能力;此外通过基因工程技术对抗体Fc段改造，使其与巨噬细胞FcγR的结合能力最小化，从而防止巨噬细胞通过抗体依赖的细胞吞噬作用清除激活的T细胞， 避免抗PD-1治疗发生耐药[3]。研究显示，替雷利珠单抗单药治疗经治晚期肝癌患者，ORR达12.2%，DCR达56.3%[4]。此外，替雷利珠单抗治疗中国晚期肝癌患者的疗效也可圈可点，2019年CSCO会议上的口头报告指出[5]，替雷利珠单抗治疗中国不可手术的晚期HCC患者ORR达17%，DCR为56%，在同类药物中处于领先水平。期待不远的将来，多中心随机对照研究（RCT）能为肝胆外科医生针对不同类型肝胆肿瘤提供更精准的治疗方案、开辟新的治疗途径，攻克中晚期肝癌的治疗瓶颈，为我国肝癌患者带来福音。
参考文献：
[1] 吴孟超, 汤钊猷, 刘允怡,等. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[J]. 中国实用外科杂志, 2020(2):121-138.
[2] XU JM, et al. New progression and direction of translational medicine on colorectal cancer[J]. Chin J Dig Surg, 2018, 17(4): 357 -361.
[3] Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2018.
[4] BGB-A317-001.
[5] 沈琳，2019 CSCO.
中国医学论坛报编辑｜金金 整理
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