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EASL前沿聚焦丨Survodutide I期临床试验发布，达成肝硬化治疗领域探索第一步

2024-06-18作者：liuy资讯

Survodutide（BI 456906）是一种在研的胰高血糖素受体（GCGR）/胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）双重激动剂，可同时作用于GCGR和GLP-1R。经研究证实，Survodutide在肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗方面都具有显著获益。在2024欧洲肝病研究学会（EASL）年会上，Survodutide治疗肝硬化（包括失代偿期）患者的I期临床试验结果正式揭晓，标志着其在肝硬化治疗领域的探索中迈出且达成了重要的第一步。

MASH是全球范围内日益严重的健康问题，其特征是肝脏脂肪沉积、炎症和纤维化。随着病情的进展，MASH可发展为肝硬化、肝细胞癌以及肝相关死亡。其中，肝硬化患者根据Child-Pugh评分可分为3级：Child-Pugh A级、Child-Pugh B级和Child-Pugh C级。目前，MASH领域有效的治疗药物选择仍非常有限。Survodutide对肝脏合成的人血清白蛋白有较高的亲和力，其在肝脏疾病领域中的应用正在探索之中。在6月7日EASL大会上，Survodutide治疗MASH的Ⅱ期临床研究发布积极研究结果，在MASH及纤维化（F1-F3）的患者中，高达83.0%的成人患者接受治疗后实现MASH显著改善，高达64.5%的F2、F3期成人患者的纤维化显著改善。其总体耐受性良好，在MASH和纤维化改善方面均显示出临床获益。在6月8日EASL大会上，Survodutide另一项I期临床研究结果发布，此项研究开启了Survodutide在肝硬化治疗领域的重大探索，首次评估了Survodutide在不同程度的肝硬化（包括失代偿期）患者中的药代动力学（PK）、安全性、耐受性和疗效。

研究设计

本研究是一项多国、开放标签、I期试验。研究分为2个部分，第1部分首先评估了单次皮下注射0.3 mg Survodutide在不同程度的肝硬化患者[Child-Pugh A级（n=8）, Child-Pugh B级（n=8）或Child-Pugh C级（n=9）]以及与其年龄、性别和体重相匹配的健康个体（包括肥胖和非肥胖个体，n=16）的PK，主要终点为血药浓度-时间曲线下面积（AUC_0-∞）和最大血浆浓度（C_max）。在第1部分单剂量PK试验完成后，24例超重/肥胖的代偿性或失代偿性肝硬化患者[其中21例由MASH引起（87.5%）；Child-Pugh A级16例，Child-Pugh B级8例]和17例无肝硬化患者接受了Survodutide每周一次的皮下注射治疗，24周内剂量滴定至6.0 mg，随后维持治疗4周；主要终点是评估药物相关不良事件，并对肝脏变化进行描述性评估。

图1. 研究设计

研究结果

Survodutide单剂量PK结果：肝硬化患者与健康个体的AUC_0-∞和C_max相似（图2）。研究提示在单剂量的情况下，肝硬化并未显著影响Survodutide的AUC_0-∞和C_max。

图2. Survodutide单剂量在不同程度肝硬化患者中的PK结果

Survodutide在不同程度的肝硬化患者中的耐受性良好，没有非预期的不良事件发生。

单剂量PK试验中，健康人群有4例（25%）发生药物相关不良事件，而肝硬化患者中Child-Pugh A级、B级、C级患者中分别有0例（0%）、2例（25.0%）和0例（0%）。

24周药物治疗阶段，无肝硬化患者中有14例（82.4%）发生药物相关不良事件（未致命/危及生命），Child-Pugh A级和B级肝硬化患者中分别有14例（87.5%）和7例(87.5%)。其中，胃肠道不良事件是最为常见的药物相关不良事件，无肝硬化患者、Child-Pugh A级和B级肝硬化患者中分别有14例(82.4%)，12例（75.0%）和6例（75.0%）发生胃肠道不良事件。

Survodutide治疗28周后结果显示，无肝硬化、Child-Pugh A级和B级肝硬化患者的肝脏状况均改善，三组间分别有52.9%、62.5%和37.5%的患者磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）检测肝脂肪减少≥30%；磁共振弹性成像（MRE）显示肝脏硬度分别降低0.13 kPa， 1.12 kPa及1.02 kPa（图3）；增强肝纤维化（ELF）评分分别降低0.149，0.369及0.522（图4）；血浆Pro-C3水平降低分别为-35.79%，-22.59%，-22.67%；MRI肝体积分别减少15.24%、17.36%和22.00%。此外，研究结果提示，包括体重、糖化血红蛋白等代谢风险因素指标以及天冬氨酸转氨酶、丙氨酸氨基转移酶等肝酶指标也有所改善。这些结果提示Survodutide具有改善MASH相关代偿性和失代偿性肝硬化患者肝脏健康的潜力。

图3. 无肝硬化、Child-Pugh A级和B级肝硬化患者肝脏硬度变化（绝对变化）

图4. 无肝硬化、Child-Pugh A级和B级肝硬化患者肝纤维化评分变化（绝对变化）

小结

Survodutide作为一种GCGR/GLP-1R双重激动剂，经此I期临床试验证实在代偿性或失代偿性肝硬化患者中，Survodutide的药代动力学特征与非肝硬化患者一致。Survodutide治疗肝硬化患者通常可耐受，其最常见的不良反应为胃肠道相关不良反应。此外，Survodutide可以改善患者肝脏状况（如减少肝脏脂肪、降低肝脏硬度、降低肝纤维化标志物），并且可改善代谢风险因素指标。这项I期临床试验结果的揭晓，标志着Survodutide在肝硬化治疗领域的探索中迈出且达成了重要的第一步，提示了其具有改善MASH相关代偿性和失代偿性肝硬化患者肝脏健康的潜力。此外，该研究结果也为后续开展Survodutide在MASH相关代偿性和失代偿性肝硬化患者中疗效和安全性的进一步研究提供了有力的理论依据和数据支持。

审稿专家

郑明华教授

主任医师、博士生导师
温州医科大学附属第一医院感染内科肝病中心
亚太肝病学会代谢相关脂肪性肝病联盟委员，
长期致力于脂肪肝的流行病学与发病机制研究，平台发展态势良好，积淀深厚，与国内外相关团队深度合作且有较高知名度。在Nature、Cell、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology、Nature Review Nephrology、Nature Review Endocrinology、Nature Communications、Cell Metabolism、Journal of Clinical Investigation、Journal of Hepatology、Hepatology、Lancet Gastroenterology & hepatology 等刊物发表/合作发表相关工作，H指数59。
牵头编写代谢相关脂肪性肝病国际多学科专家共识3项，参编国际“代谢相关脂肪性肝病的新定义：一项国际专家共识声明”和“亚太肝病学会代谢相关脂肪性肝病临床实践指南”。参编国内“代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南”与“中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议（2019年修订版）”

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参考文献：

1. Eric Lawitz，Mandy Fraessdorf, Guy Neff, et al. Survodutide (BI 456906), a glucagon receptor/glucagon-like peptide-1 receptor (GCGR/GLP-1R) dual agonist, in people with compensated and decompensated cirrhosis: a multinational, open-label, phase 1 trial. Journal of Hepatology 2024 vol. 80(S1) | S1–S77.

2. Eric Lawitz, et al. Efficacy, tolerability and pharmacokinetics of survodutide, a glucagon/glucagon-like peptide-1 receptor dual agonist, in cirrhosis. Journal of Hepatology, 2024, DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.06.003.

审批编号：SC-CN-15522

有效期至：2025年6月12日

仅供医学人士阅读参考

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