导语：近日《英国医学杂志》（The BMJ) 发表了名为“中国医学研究（Medical Research in China）”的“中国专辑”，并为此配发了述评。这是The BMJ创刊170多年来以来首次发表“中国专辑”，特邀中国医学相关专业领域的权威领衔专家就当前中国医学研究热点撰写系列分析文章。此次“中国专辑”的四篇文章分别展示了中国在“健康中国2030”、“临床实践指南”、“真实世界证据”和“医学大数据”方面取得的最新进展，向读者全面、系统、客观和真实地阐述中国在上述各领域的发展、机遇和挑战，以及中国在健康领域如何着眼未来、领跑世界。

中国医学论坛报就“真实世界证据”的特点、应用、意义等问题采访了四川大学华西医院中国循证医学中心的孙鑫主任，他也是本次专辑中《真实世界证据：中国经验与体会》一文的主要作者。

文章介绍

真实世界的证据在健康研究和卫生政策领域内都引起了国内外广泛的关注和兴趣。真实世界证据是指基于真实世界数据，综合运用多种流行病学方法而开展研究的总称。真实世界数据来源广泛，包括常规收集的医疗数据、传统观察性研究数据、药物不良事件自发报告数据、出生/死亡登记、医保数据以及应用个人设备收集的数据等。真实世界研究及其产生的证据可用于临床实践、改善医疗质量，制定临床实践指南，上市后药械评价与监测，医疗技术和医疗产品研发，确立医保支付范围等方面提供关键支撑。四川大学华西医院中国循证医学中心主任孙鑫教授、国家食品药品监督管理总局药品不良反应监测中心李馨龄处长及同事在《真实世界证据：中国经验与体会》一文中论述了真实世界研究在中国的发展和应用前景，并澄清了国内外对于真实世界证据广泛存在的误解。强调，真实世界研究并不是与传统临床试验完全对立的研究类型，两者在研究特征上存在连续性。同时，真实世界研究也不等同于观察性研究；实效性随机对照试验是重要的真实世界证据。随着真实世界特征的增加，研究的外在真实性逐渐增强。

文章还指出，我国真实世界证据的生产尚处于初期阶段。但由于需求增长迅速，国家层面高度重视，该领域进展迅速。特别是2015年国家食品药品监督管理局国家药物不良反应监测中心发起的中国医院药物警戒系统（CHPS），通过运用已有的药物风险分析评价工具监测、评估医院内的药物不良反应事件，最终生成真实世界药物安全性证据，促进决策制定。另一项重要举措是建立中国卫生政策与技术评估研究网络，使用回顾性数据和公共监测数据，产生关于疾病负担、临床收益和危害的证据，用以评估创新或高成本的医疗卫生技术。

文章进一步提出了一系列建议促进和提高中国真实世界证据的质量和价值，包括：国家权威部门应加强数据源方面的管理，形成政策框架；促进学术机构与利益相关群体之间合作的研究共同体；加强人才培养和科研能力建设；加强研究资助，促进相关基础结构以及新技术新方法的研究。最终使真实世界证据能进一步有效推动和促进中国循证医疗实践和政策决策发展。

作者解读

孙鑫  主任

1、真实世界数据、真实世界研究、真实世界证据，紧密相连、共筑体系。

真实世界数据，是一套数据体系的总称，大体分为：1) 基于已有的回顾性观察数据（如医保数据、医院电子病历系统数据、药监总局不良反应上报系统的数据等），它们本身不是为了研究而存在，初始目的主要用于管理；2) 前瞻性收集的观察性数据（如患者登记、调查数据、传统的前瞻性队列研究数据等）；3、实效性临床试验所形成的数据。

真实世界证据是指基于真实的医疗环境所形成的数据，运用流行病学、统计学、药物、经济等方法技术开展的研究，尤其是流行病学的研究，由此所形成的证据。这种研究是用不同的真实世界数据，采用不同的方法技术，而开展研究的方法体系。

有关真实世界证据，我们强调的是从设计到实施的整个过程中，在相对真实的医疗环境下，产生数据。这和过去传统的临床试验有不同（比如药品上市前的临床试验）。这些传统的新药临床试验中，会使用安慰剂，人群是高度选择的，这在真实的临床医疗过程中是不存在的，它反应的情况和真实的情况有差别；而真实世界证据是在实际的医疗环境中产生的影响和结果。

2、真实世界证据是循证医学体系中的重要证据来源。

大家对循证医学的定义和实质会有不同的理解。循证医学涵盖三个要素：最佳的临床证据、临床医生的经验和技能、在实际的医疗环境下考虑患者的选择和偏好。其中有个很关键的环节，什么是最佳的临床证据，去支持循证临床实践或循证的决策。过去认为，最佳证据来自传统RCT（Randomized Controlled Trial），但这个提法不太完整。比如心梗患者的预后结局有哪些影响因素？这个是不能通过RCT来做，真正需要的是队列研究；有些临床医生在做临床指南时，关注的是疾病负担有多重，这就是一个调查，RCT仍然无法回答这样的科学问题。不同的临床问题，是需要不同的研究设计去做。真实世界研究所形成的真实世界证据，为解决各种各样的临床问题提供了重要的证据，真实世界证据是可以支持循证医学的临床实践和决策的，是重要的证据来源，也可能成为最佳的临床证据。什么是最佳的证据，要看你的研究问题是什么。真实世界研究所形成的证据，是可以用于循证临床实践和决策的，并且也有可能成为最佳的临床证据。

3、传统临床试验和实效性临床试验，是要独善其身、还是兼济天下？

从研究目的出发，实效性临床试验，与传统的临床试验，不是非此即彼的关系，两者之间既存在相同之处，也有差异。最主要的区别在于，要解决的问题不一样。传统的临床试验是在理想的环境下进行研究，证实药品等各种干预措施本身能不能够起到作用，所以很多方面的设定非常严格，但这种严格很可能脱离临床，比如我们在做某种药物对于糖尿病患者健康的影响时，需要限定纳入人群的特征，经常也需要和安慰剂比较排除安慰剂效应。

实效性临床试验所回答的问题，不是回答的药品本身的属性行不行，而是回答的药物等干预在实际的医疗当中，到底能不能起到作用。所以它回答的是一个实际效果的问题。这样的研究通常医疗环境比较复杂。比如糖尿病患者除了血糖的问题，可能还有血脂的、血压的甚至肥胖的问题；它可能不会和安慰剂进行比较，因为安慰剂不会存在于实际的医疗环境当中；患者的依从性较差，不遵医嘱服用药物。因此，实际效果表现出来的情况，和药品本身能够起到的作用，是有差异的。实效性临床试验所回答的问题，就是实际的结果。就是在实际的医疗环境下，能够给患者带来的获益和有可能的危害。

4、传统临床试验和真实世界研究，千丝万缕、相辅相成。

二者的目的不一样，作用也是有差异的，需要相互补充来发挥更大的作用。它们之间并非零和的关系，并非非此即彼非黑即白的关系。比如传统的研究也会用一些真实世界环境下的研究特征，比如把排除标准放宽。而实效性临床试验也可能用一些传统的研究方法，比如有可能或者也允许去加强患者的随访。所以这是一个连续性的变化的过程，通常一个研究没有绝对的传统临床试验的特征或者时效性临床试验的特征，很多时候是在二者中间选择恰当的平衡点，当设计完成后，可以判断它更偏向于传统的新药研究的临床试验，还是实效性临床试验。

5、传统的临床试验和实效性临床试验，会给患者带来不同的影响？

传统的临床试验，最直接作用是用于新药审评，间接的也可以给医生患者服务，因为传统的临床试验会提供药品本身如何的证据。但是就服务于临床医疗，解决在实际的临床环境下的情况和结果，可能实效性临床试验能够提供更直接的临床证据。

6、真实世界证据对未来指南制定的影响

目前的现状是，真实世界证据已经用于指南的制定。英国NICE（National Institute for Health and Care Excellence）相关的临床指南，在各个疾病领域，都在使用所谓的临床真实世界证据去支持指南的制作。1、临床指南要解决的问题，不仅仅是用不用药的问题，实际上是一个临床医疗体系的问题，包括了解疾病的负担如何、疾病的特征如何、患者的诊断如何来做、以及患者的预后如何，这些问题本身就需要通过所谓的真实世界证据去支持；2、对于药品、器械、手术方式的选择，其实也是在很多时候需要真实世界证据去支持，比如说药物的危害或风险方面，会出现一些罕见但又严重的不良事件或危害，如果用传统的做法，很难找到或无法说清是否和治疗有关，这时候真实世界证据就提供了非常重要的临床证据去支持指南的制作；3、对于临床指南，尤其是临床医生和患者共同关注的治疗获益的问题，高质量的实效性临床试验为指南的制作提供了重要且直接的支持的证据，比III期的新药临床试验提供的证据更强、更重要（是因为更贴近于现实）。

7、如何评价及把控实效性临床试验的质量？

真实世界证据产生于真实世界研究，而真实世界研究本身又是一个产生证据的方法学体系，是一个复杂的体系。很难找到单一的某种方法去评价其质量高低，需要做更多的研究，去形成针对不同的具体研究设计或者研究问题，针对这些情况产生具体的评估工具，才可能做到比较客观的评估。标准的制定、体系的构建，都需要积累数据，以及一定的时间去发展、完善。中国真实世界数据与研究联盟（ChinaREAL）正在制作相关规范。未来要做的重要工作之一就是生产或者研究出一些高质量的工具，帮助大家评判哪些研究是高质量的。

另外一方面，临床医生可能比较喜欢用“真实世界研究”这个术语，当评估一个具体研究的时候，最好能够使用一个具体的名称，比如患者登记研究，而不是笼统的说真实世界研究，因为真实世界研究只是一个umbrella term（涵盖性术语），下面还会有具体的名称。

访谈小插曲

在访谈中，孙鑫老师也提到，临床专家中有两种不同的观点，一种觉得真实世界证据是解决真实医疗环境的问题，可能更符合临床医疗的情况，比传统的临床试验会更好，另一种觉得真实世界研究就是观察性的研究（当然观察性的研究只是真实世界研究的一个部分），觉得观察性研究不靠谱，不值得信任。这两种观点是广泛存在，也是比较明显的误区。如何理解真实世界研究，更多的是要看到它的实质，它到底解决了什么问题，它采用了什么的设计去解决问题。而不是一提到RWE就觉得是高质量或者低质量，而是要根据实质的内容去做严格的客观的评判。

中国医学论坛报 文/原芳