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撰稿专家：首都医科大学附属北京地坛医院 韩冰
本轮新冠疫情热潮退去，进入甲流高发期。2023年第6周（2月6日~12日）以来流感病毒阳性率呈上升趋势，2023年第10周（3月6日~12日）为53.2%，其中甲流占比99.8%，流感样病例暴发疫情飙升到807起，全国大面积暴发，苏、渝、川、皖、鲁等地疫情严重。
在过去的100年里，共暴发过4次全球范围内的流感大流行。其中两次为甲型H1N1引起，另外两次分别由人HIN1和禽H2N2病毒重配而形成的H2N2和H2N2病毒与H3禽源病毒发生重配形成的H3N2引起。这4次大流行均由甲型流感病毒导致，每次的流感大流行都给全球人类健康带来严重危害。流感病毒全人群易感，每年发病率高，门诊住院患者经济负担较大，对于高危人群，可发生重症流感，少数患者进展快，病情严重者甚至导致死亡。通过RT-PCR检测流感病毒载量，发现流感病毒载量与住院时间，疾病严重程度等临床结局有关，今后或许可以作为疾病的评估、检测和预后指标。
一、流感病毒复制过程
流感病毒通过血凝素（HA）与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合启动感染，涉及多个步骤。
HA与细胞表面的唾液酸受体结合后，病毒颗粒被内吞进入细胞，形成内吞体。
离子通道蛋白M2被激活，离子通道打开，H+进入病毒；pH值降到5.0时，内吞体膜与病毒包膜融合，病毒粒子中的病毒RNA（vRNA）被释放到细胞质中。
vRNA与RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）被输运到细胞核进行转录和复制。
合成的RNA不含mRNA所必需的帽子（Cap）结构，RdRp的Cap依赖性内切酶将宿主mRNA的Cap结构切除并转移到vRNA上，形成病毒mRNA。
vRNA被转录成mRNA，用于产生病毒蛋白，并通过互补RNA进行复制。
病毒蛋白和RdRp-RNA复合体形成病毒颗粒，随后从细胞膜上出芽。
从细胞表面生长出来的病毒颗粒上的HA与被感染细胞表面的唾液酸受体结合，神经氨酸酶通过水解唾液酸受体释放出病毒颗粒，成为具有感染力的新病毒。
二、流感病毒载量检测与疾病的关系
2009年的流感大流行之后，更多灵敏的流感病毒检测方法得到快速发展，大多数是逆转录聚合酶链反应（RT-PCR），可提供病毒定量分析。使用RT-PCR技术可以检测到甲型H1N1 pdm09、甲型H3N2、乙型流感病毒的循环数阈值（Ct值），从而得到的病毒载量，可用作疾病的评估、检测和预后指标分析。
一项用RT-PCR检测流感病毒的定量分析发现，甲型流感/H3N2（A/H3N2）患者的平均病毒载量（6.94 log10 拷贝/ml)高于乙型流感患者(4.96）。A/H3N2流感病毒载量在婴儿和老年人中最高；住院/ICU患者的乙型流感病毒载量高于门诊患者。
随着流感症状出现天数的增加，平均病毒载量会降低。
一项影响流感病毒载量的变化因素的研究，纳入1052例流感患者，发现病毒载量在出现症状前3天维持在较高水平（发热患者平均病毒载量3.82 log10拷贝/ml，无发热患者平均病毒载量2.61 log10拷贝/ml），并与发热天数呈负相关(R=-0.21, P＜0.001)9,10。
在没有其他基础疾病的成年人中，在流感症状出现前24~48小时病毒开始排毒，大多数研究显示在6~7天后停止排毒;其他一些研究显示在10天后停止排毒。由于细胞毒性T淋巴细胞具有清除流感病毒和从感染中恢复的活性，但其活性随着年龄的增长而下降。因此，在老年流感患者中病毒排毒和具有传染性的时间可能会延长。
无症状的流感患者仍然具有传染性。
巴西一项对2009—2013年甲型H1N1pdm09阳性样本分析研究，纳入样本共计162份，来自无症状患者、有症状的门诊患者和住院患者。通过RT-PCR法检测病毒载量，并对Ct值进行归一化计算，病毒载量变化范围为2.32~10.79 log10拷贝/ml，无症状患者4.52 log10拷贝/ml，有症状患者6.18~6.89 log10拷贝/ml，无症状患者病毒载量最低，较有症状患者有显著差异（P=0.0003），结果表明无症状的患者为潜在的传播者，即使病毒载量较低，病毒排毒仍然存在。
南非一项前瞻性队列研究，在2016—2017和2017—2018年流感季，用RT-PCR检测流感病毒，发现无症状感染者主要是成年人，5岁以下幼儿绝大多数表现有不同的症状。与有症状感染病例相比，19~44岁成年人，病毒载量较低，排毒时间少于3天，以及乙型流感Yamagata亚型更容易表现为无症状感染。所有症状中，咳嗽最常见，达77%，流涕70%，发烧38%；大约一半的流感感染是有症状的，无症状感染者将流感传染给6%的家庭接触者。因此隔离等措施可能对控制流感无效。
流感病毒载量与疾病严重程度、住院时间等临床结局有关。
一般来说，Ct值与病毒载量成负相关，即Ct值越高，病毒载量越低。
一项系统综述和荟萃分析，回顾了关于流感病毒Ct值与临床表现或结局之间的关系。1/3的研究结果表明，低Ct值与死亡率相关，在有肺炎影像学证据的患者中，入组时死亡患者的平均病毒载量明显高于存活患者(P＜0.05)；Ct值与疾病严重程度相关，低Ct值(≤25)与自评疾病严重程度[(0最差健康状况)至100(最佳健康状况)]相关；入住ICU的患者平均Ct值较低（A/H1N1pdm09 Ct=29.86; H3N2 Ct =31.01）；1/6的研究表明，Ct值与住院时间增加有关，高病毒载量(Ct≤20)患者的住院时间更长（P=0.005）。
一项回顾性观察研究发现，在以A/H1N1pdm09为主要病毒株的流感病毒感染住院患者中，病毒载量高（Ct≤20）的患者多表现为胸片异常和淋巴细胞减少（＜1000个淋巴细胞/μl），高病毒载量与胸片异常表现较高相关。
病毒排毒的平均持续时间通常随着临床表现的严重程度而增加。
一项关于甲型H1N1 pdm09病毒排毒的持续时间系统综述中，发现社区患者病毒排毒的平均时间为3~9天(15项研究)，住院患者的病毒排毒平均时间为7~10天(4项研究)，重症监护患者的病毒排毒平均时间为13~18天(3项研究)。
在重症监护患者的研究中，71%~86%的患者有一种或多种重症流感的危险因素，如怀孕、肥胖、心血管疾病、糖尿病、免疫抑制治疗或慢性肺部、肾脏或肝脏疾病。
因此，包含一种或多种重症流感危险因素的患者病毒排毒时间可能会延长。
三、总结
当前，继新冠之后流感大流行，人群免疫力普遍受到影响，病毒更易攻击人体免疫系统。在流感合并高危因素的患者中，病毒载量可能处于高水平，患者临床结局不佳。尽早使用抗病毒药物，能有效缓解症状，减少流感传播，降低发展成为重症的风险，为患者带来更好的临床结局。
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