而2024年新发布的VIALE-A研究结果显示⁹，在中位时间43.2个月的随访后，维奈克拉（VEN）+阿扎胞苷（AZA）组和安慰剂+AZA组的OS分别为14.7个月和9.6个月，在IDH1突变人群中，OS分别为10.2和2.2个月，在IDH2人群中分别为27.5和13.0个月（图3）。

这些研究数据表明IDH突变不同亚组对于患者的预后影响存在明显差异，组合分析不利于体现不同IDH突变对于患者预后价值，而亚组分析结果表明IDH1突变对于患者生存存在显著负面影响，而IDH2突变则对于患者长期生存更加有利。

图3 IDH1和IDH2患者的生存情况

在IDH1抑制剂问世之前，BCL-2抑制剂VEN和去甲基化药物是IDH1突变患者重要的治疗选择。VIALE-A研究结果证明VEN联合去甲基化药物AZA可以为IDH1突变患者提供一定的生存获益，但是患者希望进一步延长生存的需求仍未满足。

鉴于IDH1突变对于AML患者预后存在明确的负面影响，靶向药物IDH1抑制剂成为了IDH1突变AML患者重要的治疗选择。2022年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了IDH1抑制剂艾伏尼布（IVO）的新药上市申请，至此，IVO成为国内目前唯一可及的IDH1抑制剂，填补了相关领域的治疗空白。在单药治疗方面，AG120-C-001研究结果表明，IDH1抑制剂IVO单药治疗IDH1突变AML患者完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复率（CR/CRh）可达31.8%，在21%CR/CRh患者中IDH1突变得到清除^10-11。

另一项IVO关键中国桥接研究发现¹²：在30例可评估IDH1突变复发难治AML患者中，CR+CRh率为36.7%，11例患者均达到CR。预估6个月CR+CRh的持续缓解率为90.9%，2例（6.7%）患者在达到CR或CRh后接受造血干细胞移植。患者总体中位无事件生存期（EFS）为5.5个月，中位OS为9.1个月。

前期机制研究表明，IVO作为IDH1抑制剂可诱导细胞分化从而实现白血病的治疗，与现有直接杀伤肿瘤细胞的治疗方法机制不同，因此IVO联合治疗成为研究者积极探索的方向。IVO的关键AGILE研究显示¹⁴，在接受IVO联合AZA治疗后，患者中位OS高达29.3个月，显著高于安慰剂+AZA治疗组的7.9个月（P<0.0001）。

另一项研究¹³发现使用IVO联合方案治疗新诊断（ND）的IDH1突变AML患者复合缓解率（CRc）可达93%，总体缓解率（ORR）100%，≥5个治疗周期的应答者IDH1突变清除率为71%。ND AML患者总体中位无事件生存期（EFS）为36个月，12和24个月OS率分别为79%和67%（图4）。对于R/R AML患者，此方案CRc和ORR可达63%和75%，≥5个治疗周期的应答者IDH1突变清除率为50%。中位EFS为6个月，中位OS为9个月（图4）。除此之外，研究还发现对于接受IVO 500 mg + VEN 400 mg + AZA 75 mg/m²三药联合治疗患者ORR高达100%，CRc可达85%。这些研究结果证明，IVO联合治疗可以为IDH1突变AML患者提供显著的疾病缓解和生存获益，是未来值得探索的研究方向。

图4 ND 和R/R AML患者生存情况

近年来有关IDH突变对于AML患者预后的影响一直存在争议，但是IDH亚组分析表明，IDH1/2突变对于患者预后存在截然相反的影响，其中IDH1突变显著影响患者生存，而IDH2突变则对于患者生存更加有利。目前国内唯一上市IDH1抑制剂IVO可有效清除IDH1突变，延长生存，并且IVO联合VEN，以及AZA等治疗探索也展现出积极成果，表明IVO联合治疗可以为IDH1突变AML患者提供更多生存获益，是未来具有临床价值的探索方向。

参考文献