免疫治疗与靶向治疗齐头并进，晚期肝癌一二线治疗均有惊喜

原发性肝癌（简称肝癌）是全球常见的恶性肿瘤，在我国尤其高发。每年全球新发的肝癌病例达到84.1万，病死78.2万，而我国每年新发病例达到46.6万，病死42.2万。因此肝癌是全人类特别是中国人民的严重威胁，成为社会、家庭和病人的巨大负担，急需攻克。

由于大多数肝癌病人具有基础肝病，包括肝炎、肝硬化、肝功能异常和相关并发症，在此基础上发生的肝癌起病隐匿，症状不典型，进展迅速，确诊时，大多数已达中晚期，往往丧失了手术和其他局部治疗的最佳时机，治疗上非常棘手，预后恶劣，病死与发病人数比值达到0.9。因此，全世界对肝癌都给予高度重视，特别是在我国，党和政府对肝癌的防治和研究一贯给予了高度的重视。

2007年以前，对于早中期肝癌患者主要采用手术、肝动脉介入（化疗栓塞术）或局部消融等治疗手段，而晚期以及局部治疗后复发进展的肝癌几乎无药可治，只能依赖支持对症治疗，自然生存期仅为3-4个月，所以被称为“癌中之王”。

2007年后，肝癌的系统治疗发生了突破，主要聚焦于以索拉非尼为代表的分子靶向治疗和以含奥沙利铂方案为代表的系统化疗。第一个分子靶向药物——索拉非尼上市前，曾经分别针对欧美和亚太人群开展了两项大型III期临床试验（SHARP研究和Oriental研究），证实索拉非尼可以显著延长晚期肝癌的总生存期（OS），因此在全球180多个国家和地区获批上市。但是两项研究中，与安慰剂对照组相比，索拉非尼组的中位总生存期（mOS）延长了2个多月，但远远不能满足临床治疗的需求。后续开展了一系列靶向药物一线治疗肝癌的研究，可惜由于多种原因，一个接着一个地折戟沉沙。

直至2017年之来，以PD-1/PD-L1单抗为主的免疫治疗在肝癌治疗中异军突起，取得了可喜的研究成果。因此，目前对于晚期肝癌的抗肿瘤治疗，主要包括分子靶向治疗、系统化疗和免疫治疗。其中，分子靶向治疗改变了肝癌整个的治疗策略以及预后，也已成为肝癌的基础治疗。尽管如此，如上所述，肝癌靶向治疗的效果还是不尽如人意，生存获益有限。特别是在中国，由于在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期以及治疗策略上都与欧美国家有明显的差异，肝癌诊疗更加复杂和棘手，预后更差。目前仍然是临床上的一大难题和挑战，因此需要加强协作，共同攻关，力争突破。

中国之声响彻国际，为肝癌头上的“癌症之王”摘帽

今年除了上述的卡瑞利珠单抗相关研究取得良好成绩，中国专家团队在多个方面尽展风采。在全球闻名的2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，大会共收到了超过6300篇研究论文投稿，而肝癌领域仅入选了3项口头报告研究，而这其中就有两项为我国学者独立设计和组织研究的。

第一项研究为多纳非尼与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究。结果表明，不仅达到了预设的非劣效的结果，更是达到了优效的结局，多纳非尼组患者的有效性和安全性均好，明显优于索拉非尼组。据悉，该药已经列入国家药监局优先审评审批范围，可望不久的将来成功上市。另外一项为AHELP研究，即阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究，也取得了预期成功，具有比较高的客观疗效和良好的生存获益，有鉴于此，国家药监局在2020年12月31日已经批准了阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的新适应证。目前，多纳非尼、阿帕替尼联合系统化疗或者免疫治疗晚期肝癌的国际、国内多中心临床研究已经开展，如火如荼、进展顺利。

在2020年11月ESMO-Asia会议上，公布了由上海复旦大学附属中山医院樊嘉院士和任正刚教授牵头的信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的ORIENT-32研究结果数据，达到了预期的PFS和OS双终点，获得成功。IMbrave 150研究为国外PD-L1单抗联合贝伐珠单抗，而ORIENT-32是国产PD-1单抗联合贝伐珠单抗类似物，并且针对的是中国的肝癌人群，两项研究的结果数据基本类似，相互印证，可喜可贺。

众所周知，临床上有相当一部分的患者，由于体质、肝功能及病情较晩较重等多种原因，不适合釆用现有的靶向治疗、系统化疗及免疫治疗，缺乏标准的一线治疗方案和药物，存在着巨大的未被满足的临床需求。正是针对中国晚期肝细胞患者的异质性、多与乙肝病毒相关、基础疾病复杂而严重以及体质较差等临床特征，在完成了l、IIa/ IIb期临床试验的基础上，开展了源于传统中药淫羊藿的小分子免疫调节创新药物阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性与安全性的随机对照、双盲双模拟 、全国多中心的注册III期临床试验。在2020年12月31日进行的期中分析时，独立数据监察委员会(IDMC)判定在通过复合生物标记富集人群中达到了预设的主要研究终点，即富集人群的中位OS达到了预设的优效界值，具有显著的生存优势，且安全性和耐受性良好。目前，该研究仍在按照计划继续随访、观察之中。中国药科大学郭青龙教授的团队，历时10年研发出源于传统中药中药黄苓的有效成分的小分子创新药物CPU-118片，拟用于治疗晚期肝癌等恶性肿瘤，系“十二五”和“十三五”规划重点支持项目，完成了临床前各项有关实验，质量优良，结果喜人；2020年8月已经获得国家药监局的临床研究批件，即将全面展开临床研究，值得期待。

既往大多数肝癌患者确认时就失去了手术或者局部治疗的机会，晚期患者的生存期十分短暂。总体来说肝癌患者的5年OS率只有12.1%,而晚期肝癌的不到5%。然而，经历了2020年之后，对于晚期肝癌而言，无论是一线治疗还是二线治疗，都有了新的有效选择和显著进步，彻底改变了临床治疗的治疗策略和结局，当下，我们可以骄傲地说：肝癌“癌症之王”的帽子已经甩掉了！未来，积极监测和控制基础肝病，通过以免疫检查点抑制剂为主导的联合治疗，包括免疫联合血管靶向、免疫联合系统化疗、免疫联合中药制剂以及免疫联合TACE/消融等局部治疗，甚至多种方式、多种药物合理的联合治疗，必将为肝癌患者带来不断提高的客观疗效和更加明显的生存改善。