相关内容推荐↓↓↓

胆汁淤积性肝病的病因和分类

胆汁淤积性肝病的临床表现和生物标志物

诊断

1.诊断标准：目前有关胆汁淤积性肝病的诊断标准和具体的指标尚未统一，以ALP和GGT作为诊断指标尚有一些争议。2009年欧洲肝病学会（EASL）胆汁淤积性肝病处理临床实践指南专家诊断工作组建议 “ALP超过1.5×ULN，且GGT超过3×ULN”诊断胆汁淤积性肝病。2015年中华医学会肝病学分会《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》建议 “ALP超过1.5×ULN，且GGT超过3×ULN”诊断胆汁淤积性肝病，但需注意在一些特殊胆汁淤积性肝病如进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）1和2型及良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）中，GGT可不高。鉴于现状、近年进展和认识，本指南推荐的胆汁淤积诊断标准为：ALP超过1.5×ULN，且GGT超过3×ULN。需注意在一些特殊胆汁淤积性肝病如FIC 1、2、4、5、6型和USP53缺陷病等，表现为结合胆红素或胆汁酸升高，GGT可不高。FIC 3型、Alagille综合征、Citrin缺陷病、胆管板发育畸形（Caroli病和先天性及囊性肝纤维化）和Niemann-Pick病（C1/C2型）等GGT很高。

2.诊断步骤：首先通过血清学检测确定胆汁淤积是否存在；接着影像学和内镜等方法确定肝内和肝外胆汁淤积；最后综合分析得出诊断（包括病史、症状和体征、血液生化、影像学、内镜、肝穿组织学和相关基因检测等）（图2）。

▲图2 胆汁淤积性肝病诊断流程图

3.与黄疸区别和联系：胆汁淤积和黄疸不完全等同，胆汁淤积包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积。黄疸是血液胆红素浓度增高，皮肤和巩膜等处发生黄染的现象。胆汁淤积早期，仅有ALP和GGT升高，可不一定出现黄疸，只有当胆红素超过34.2 μmol/L临床上才显现黄疸。有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分正常，如遗传性高胆红素血症（Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等），这些患者仅有胆红素升高，而ALP和GGT及胆汁酸并不升高。在一些溶血性疾病如遗传性球形细胞增多症、地中海贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、获得性溶血性贫血和新生儿溶血病等溶血发生时，也会出现黄疸，但肝酶不升高。因此黄疸者需排除遗传性因素和溶血性疾病。

推荐意见：

1.肝脏生化检查发现ALP超过1.5×ULN，且GGT超过3×ULN可诊断胆汁淤积性肝病（B1）。部分家族性肝内胆汁淤积症表现为结合胆红素和/或胆汁酸升高，GGT可不高（B2）。

2.影像学检查是区分肝内和肝外胆汁淤积的主要临床手段，可根据情况选择腹部超声、CT和MRCP。（C1）

3.常规影像学检查不能明确诊断，且临床高度怀疑肝外胆道梗阻或胆管炎时建议ERCP或超声内镜检查。（B1）

4.对于无法解释的肝内胆汁淤积且AMA/AMA2和/或SP100和/或GP210阴性者应行其他抗体检测，以排除系统性或其他器官自身免疫性疾病，仍不能确定时可行肝穿组织学检查（C1）。怀疑遗传性胆汁淤积症不能确诊者可检测相关基因（B1）。

5.胆汁淤积性肝病早期可不出现黄疸，黄疸者需鉴别遗传性高胆红素血症和溶血性疾病。（B1）

治疗

（一）治疗原则

治疗原则是去除病因和对症治疗。最有效治疗是病因治疗，如手术或经内镜取结石或手术切除肿瘤解除梗阻，PBC和PSC可用熊去氧胆酸（UDCA），药物性和酒精性肝病及时停用有关药和戒酒最为重要，乙型和丙型肝炎进行相应的抗病毒治疗，自身免疫性肝炎可用糖皮质激素和/或免疫抑制剂取得缓解，代谢相关脂肪性肝病通过饮食、运动和生活方式干预等。

（二）药物治疗

药物治疗目的是改善由于胆汁淤积所致的临床症状和肝脏损伤。主要的药物有UDCA、S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe）、考来烯胺、奥贝胆酸和贝特类药等。

1. UDCA：治疗胆汁淤积疾病基于通过亲水性的、有细胞保护作用和无细胞毒性的UDCA来相对地替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸，以及促进肝细胞的分泌作用和免疫调节来完成。可用于治疗PBC、PSC、妊娠肝内胆汁淤积（ICP）、囊性纤维化、肝移植后淤胆、药物性胆汁淤积、FIC和Alagille综合征等。UDCA一般剂量为10～15 mg·kg^-1·d^-1，Byler病和Alagille综合征剂量可增至45 mg·kg^-1·d^-1，囊性肝纤维化剂量为20～25 mg·kg^-1·d^-1。

2. SAMe：作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要生化反应。SAMe可用于肝细胞性胆汁淤积、ICP和药物性胆汁淤积。初始治疗，SAMe，0.5～1.0 g/d，静脉滴注；维持治疗，口服SAMe片，1.0～2.0 g/d。

3.考来烯胺：阴离子交换树脂，口服后在肠道与胆酸结合后随粪便排出，可使胆酸排出量比正常高3～4倍。口服12～16 g/d，分3次于饭前或睡前用水或饮料拌匀服用。与UDCA和其他药物服用的间隔至少在4 h以上。

4.奥贝胆酸：属FXR激动剂，通过FXR间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）基因表达，抑制胆酸合成，主要用于治疗对UDCA无应答的PBC。口服5～10 mg/d。

5.贝特类药物：过氧化物酶体增殖体活化受体（PPAR）激动剂，PPAR激活后可通过抑制胆汁酸合成酶CYP7A1的表达抑制胆汁酸合成，也可通过上调胆汁酸转运体多耐药蛋白3（MDR3）表达增加胆汁的排泌。口服非诺贝特160～200 mg/d或苯扎贝特（400 mg/d）。

6.其他治疗：有免疫机制介导的胆汁淤积者充分权衡治疗获益后酌情考虑应用糖皮质激素或免疫抑制剂，也可考虑应用紫外线照射、体外白蛋白透析及鼻胆管引流等方法。胆汁淤积性肝病患者经积极内科治疗无效且6～12个月内可能死亡或MELD≥15分应行肝移植评估。中医中药如茵栀黄、苦黄等对胆汁淤积性肝病有一定治疗作用，但尚需要临床积累更多的疗效和安全性数据。尚有许多新型药物正处于研发中，有望在将来为胆汁淤积性肝病提供新的治疗方法。

推荐意见：

6.胆汁淤积性肝病治疗原则是去除病因和治疗胆汁淤积。治疗药物主要有熊去氧胆酸（A1）、S-腺苷蛋氨酸（B1）、考来烯胺（B1）、贝特类（B1）和奥贝胆酸（B1）等，可单用或联用。

7.经上述药物治疗无效者可酌情选用激素和/或免疫抑制剂、紫外线照射、体外白蛋白透析及鼻胆管引流等方法。（C2）

8.胆汁淤积性肝病患者经积极内科治疗无效且6～12个月内可能死亡或MELD≥15分应行肝移植评估。（B1）