食管静脉曲张是肝硬化患者发展至失代偿期最常出现的并发症之一，由此引发的食管静脉曲张出血是导致患者死亡的主要原因[1]。近年来，随着食管静脉曲张诊治研究的进展，对于其发生及出血相关影响因素已有更全面的认识[2]。但仍有一个问题争论至今，即附脐静脉开放对食管静脉曲张发生及出血的影响究竟是保护因素，还是危险因素？本文通过回顾既往相关研究，对附脐静脉开放对食管静脉曲张发生及出血的影响作一综述。

1.   门静脉侧支循环形成及附脐静脉特点

各种因素引起的肝损伤导致肝脏正常结构和功能的改变，可引起肝内血管阻力升高，从而导致门静脉高压，当门静脉压力＞10 mmHg时[3]，在压力刺激下可导致食管静脉曲张形成。除食管静脉曲张以外，门静脉高压还可能导致广泛的门静脉侧支循环形成[4]，主要包括胃肾分流、脾肾分流、直肠静脉曲张、腹膜后静脉曲张、附脐静脉开放等[5]。侧支循环形成主要是门静脉高压导致血液流向发育过程中残存的血管通道或是反转正常血流方向[6]，另外血流也可流向门静脉高压刺激形成的新生血管[7]，一般认为侧支循环开放数量及程度，主要由门静脉和体循环之间血流的压力梯度以及门静脉高压的持续时间决定[8]。但与其他侧支循环不同，附脐静脉是唯一位于门静脉下游顺肝血流方向的侧支循环(图 1)，具有较高的门静脉流量与较低的血流阻力[9]。既往观点认为，附脐静脉开放是肝硬化门静脉高压时一种有效代偿机制，可减少门静脉血流量，降低门静脉压力，对减少食管静脉曲张及出血的发生具有积极作用[10]。

图  1  门静脉侧支循环示意图

注：PV，门静脉; LGV，胃左静脉; GEV，食管胃静脉曲张; SV，脾静脉; IMV，肠系膜下静脉; SMV，肠系膜上静脉; PUV，附脐静脉; Vena cava，下腔静脉; HV，肝静脉; LRV，左肾静脉; GRS，胃肾分流; SRS，脾肾分流; TIPS，经颈静脉肝内门体分流; Caput Medusae，海蛇头体征; RV，直肠静脉曲张。

Figure  1.  Collateral pathways in portal hypertension

2.   附脐静脉开放定义及诊断

既往文献中，有的使用“脐静脉再通”[11-12]，也有的使用“附脐静脉开放”[13]，名称的混淆使用易使人误认为是2条不同的血管。上述差异表现在对血管起源的不同认识，实际上，脐静脉和附脐静脉指的均是肝硬化患者肝内诸多不同门体分流走行的下支静脉[8]，即发起于门静脉左支，经由发育过程中脐静脉塌陷形成的肝圆韧带内走行至腹部皮下，这些脐旁血管可经腹壁上静脉和胸壁内静脉回流入上腔静脉[14]，也可经腹壁下静脉和髂外静脉回流入下腔静脉[15]。在门静脉高压时，附脐静脉显著扩张，可在腹壁形成海蛇头样临床体征[16]。目前，临床上更倾向认为是附脐静脉开放而不是脐静脉再通[17]。

准确诊断附脐静脉开放是开展相关研究的前提。目前，影像学检查是附脐静脉开放的主要检查手段。在超声检查中发现肝圆韧带有离肝血流且内径＞3 mm时[18](图 2)，或CT上观察到肝圆韧带内有血管走行时即可诊断为附脐静脉开放[19](图 3)。不同研究[20-23]显示附脐静脉开放率为7.4%~82%。有学者[24]对附脐静脉开放率差异较大的问题开展研究，发现酒精性肝硬化患者附脐静脉开放率高于病毒性肝炎肝硬化患者，前者门静脉压力高于其他病因肝硬化患者。这一发现得到了其他研究[25-26]的验证，提示相较于其他病因，酒精性肝硬化患者肝内门静脉血流灌注改变更明显，且肝细胞功能严重缺陷，导致附脐静脉开放率更高。此外，除了常规起源于门静脉左支，经肝裂肝圆韧带内走行外，附脐静脉也可直接从门静脉左支发出穿过肝实质后与肝外附脐静脉相连[27]，考虑到影像科医师的主观差异，部分研究可能忽略了非传统附脐静脉开放走行情况。因此，研究中肝硬化病因组成、疾病程度不同、潜在附脐静脉走行差异与影像人员主观因素等也是造成附脐静脉开放率差异的主要原因。

图  2  B超诊断附脐静脉开放示意图

注：肝圆韧带内有离肝血流通过。

Figure  2.  Sonograms of patent paraumbilical vein

图  3  CT诊断附脐静脉开放示意图

注：横断面可见肝圆韧带内血管走行(白色箭头所指)。

Figure  3.  Computerized tomography of patent paraumbilical vein(white arrow)

3.   附脐静脉开放与食管静脉曲张发生及出血的关系

在B超、CT等影像学检查广泛应用于肝硬化门静脉高压临床诊断后，附脐静脉开放被逐渐认识到是肝硬化门静脉高压的一个临床表现[28]，随后考虑到附脐静脉位置的特殊性，临床上开始进一步研究附脐静脉开放对食管静脉曲张发生及出血的影响。Mostbeck等[29]回顾性纳入11例能够准确测定肝内血流量的附脐静脉开放患者，通过B超检查发现2例患者附脐静脉血流量大于门静脉向肝内门静脉分支的血流量，而这2例患者均无食管静脉曲张形成及出血的发生，研究者认为当附脐静脉血流量大于门静脉向肝内门静脉分支血流量时，导致肝内门静脉有效灌注血流减少，从而减少食管静脉曲张形成及出血的发生。但需考虑的是，附脐静脉经门静脉左支发出，而食管静脉曲张主要由胃左静脉血流量增加所导致[30]，胃左静脉位于门静脉与附脐静脉之间，Mostbeck等的研究并未直接测定胃左静脉血流量，仅从附脐静脉血流量与门静脉血流之间的关系并不能明确对胃左静脉血流的影响。同时，附脐静脉与其他侧支循环一样均为代偿门静脉高压所致的门体分流，附脐静脉开放相较于其他侧支循环是否能够对食管静脉曲张发生及出血产生保护作用？Zardi等[21]对门静脉侧支循环开放情况与食管静脉曲张等临床并发症发生关系的研究发现，相较于其他侧支循环，附脐静脉开放患者无食管静脉曲张发生率显著高于其他患者，同时附脐静脉开放患者门静脉内径小于无侧支循环形成患者和伴胃左静脉分流患者，研究者认为附脐静脉开放位于门静脉下游顺肝血流方向能够有效分流门静脉内血流，降低门静脉压力，而其他侧支循环主要是门静脉压力过高血流反流所致，因此附脐静脉开放相较于其他侧支循环对肝硬化患者具有保护作用。2000年，Gupta等[31]研究发现食管静脉曲张程度较轻组的附脐静脉开放率高于食管静脉曲张程度较重组(50% vs 30%，P＞0.05)，而附脐静脉开放组的肝性脑病发生率显著高于未开放组(70% vs 32%，P＜0.02)。并注意到食管静脉曲张程度较重的患者无附脐静脉开放内径＞6 mm，而程度较轻的患者中有4例附脐静脉开放内径＞6 mm(P=0.069)，由此推测附脐静脉开放内径＞6 mm时能够减少出血的发生。这一推测在2017年Calame等[32]进行的一项通过CT检查研究附脐静脉开放及内径大小对肝硬化患者发生食管静脉曲张破裂出血的预测价值的研究中得到了验证，研究发现未出血组的附脐静脉内径大于出血组(4.1 mm vs 2.6 mm，P＜0.001)，特别是未出血组中附脐静脉内径＞6 mm比例显著高于出血组。通过多因素分析得出相关危险因素(腹水、脾脏长径＞13.5 cm及附脐静脉未开放或开放内径＜5 mm)后构建预测模型对结果进一步进行了验证，肯定了附脐静脉开放特别是内径＞6 mm时对肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的保护作用，认为附脐静脉开放可以起到类似TIPS的作用，血流能够通过门静脉左支进入附脐静脉再流入体循环中，降低门静脉压力，从而对食管静脉曲张破裂出血起到保护作用。

尽管上述研究肯定了附脐静脉开放对食管静脉曲张发生及出血的保护作用，但这一结果持续受到同期其他研究的挑战。Morin等[33]研究发现，除了传统走行于肝圆韧带内外，还有一部分肝内血流动力学变化和解剖结构变化所引起的非传统附脐静脉走行(图 4)，并发现非传统附脐静脉走行患者食管静脉曲张程度重于传统附脐静脉走行组，认为非传统附脐静脉走行主要是肝内阻力过高引起的血流和肝内血管产生的代偿变化; 此外，研究还发现附脐静脉开放患者整体肝损伤较重，并不具有阻止食管静脉曲张发生的作用。但上述结论仅从不同附脐静脉走行间的食管静脉曲张发生情况得出，并未与未开放患者进行对照。此后Sacerdoti等[34]研究发现，附脐静脉开放组Child-Pugh C级比例、门静脉内的流速及流量显著高于未开放组，而肝内有效灌注血流量低于附脐静脉未开放组，而二者食管静脉曲张发生率并无差异。这一结果得到了后续研究[35]验证，研究发现附脐静脉开放组与未开放组食管静脉曲张程度及出血发生率无统计学差异，而开放组中Child-Pugh B、C级比例和腹水发生率均显著高于未开放组，因此认为附脐静脉开放对食管静脉曲张发生及出血无保护作用，相反更多出现在肝损伤较重时。2014年，Kondo等[23]开展一项前瞻性研究，分析附脐静脉开放与食管静脉曲张发生的关系，值得注意的是该研究对患者进行了肝静脉压力梯度测试，首次直观了解附脐静脉开放时门静脉压力情况，结果发现，附脐静脉开放组肝静脉压力梯度显著高于未开放组，同时食管静脉曲张程度重于未开放组，因此认为附脐静脉开放并不能够减少食管静脉曲张发生，相反更可能代表门静脉压力负荷的增高。但该研究完全排除了接受抗病毒治疗的肝硬化患者，而目前对确诊肝炎病毒引起的肝硬化患者首要治疗即为抗病毒治疗，以延缓病情进展，降低肝硬化患者门静脉压力[36]。因此，应用抗病毒药物是否会对上述结论产生影响有待于进一步研究。此外，附脐静脉开放相较于其他门静脉侧支循环对食管静脉曲张发生及出血具有保护作用这一认识，同样受到了近年来的研究挑战。2020年，Salahshour等[37]对比侧支循环开放情况及不同开放内径与食管静脉曲张发生及出血的关系，研究显示，存在胃左静脉、胃短静脉、脾肾分流、食管旁静脉曲张或上述侧支循环开放内径较大时，易发生食管静脉曲张及出血; 而附脐静脉是唯一开放内径较小时易发生食管静脉曲张及出血的侧支循环，但结果无统计学差异。研究显示，胃短静脉及胃左静脉是食管静脉曲张发生及出血的独立影响因素，而二者均是引起食管胃静脉曲张发生时的直接输入血管。同年，Caraiani等[38]利用CT检查研究食管静脉曲张出血的影响因素，同样未发现附脐静脉开放与食管静脉曲张出血相关，而进一步验证了胃左静脉是食管静脉曲张出血的影响因素。

图  4  附脐静脉走行示意图

注：a，传统附脐静脉走行; b，血流动力学变化引起的非传统附脐静脉走行，附脐静脉发出的肝内分支血流方向由进入肝实质变为反向，附脐静脉血流方向则无变化; c~d，解剖结构变化引起的非传统附脐静脉走行，可检测到1或多条离肝血流经肝实质走行后与肝外附脐静脉相连。

Figure  4.  Different pathways of patent paraumbilical vein

为何不同研究结论会出现如此差异？附脐静脉开放对于食管静脉曲张发生及出血究竟有何影响？回顾上述文献可见，既往研究主要为回顾性研究，缺乏随机对照试验，且部分研究样本量较小，因此结论代表性有限。更重要的是，不同研究中的肝功能分级组成存在较大差异，而肝功能分级是反映肝硬化患者病情程度的一个可靠指标[39]，同时也是食管静脉曲张发生及出血的一个独立因素[40]，因此明确附脐静脉开放对食管静脉曲张发生及出血的影响应结合肝功能分级情况。由此发现，在结果显示为附脐静脉开放可减少食管静脉曲张发生及出血的研究中，样本量相对较小，同时肝功能分级Child-Pugh C级患者比例较小(表 1)，而结果显示为附脐静脉开放无保护意义甚至是代表着一种危险因素的研究中，肝功能分级Child-Pugh C级患者比例较高，这或许是造成结论差异的根本原因。综上，笔者认为附脐静脉开放并非减少食管静脉曲张及出血发生的独立因素，其出现是机体对门静脉高压的一种代偿，与食管静脉曲张并无因果关系。此外，判断哪种结论更具代表性的关键是明确附脐静脉开放的时机，即附脐静脉开放究竟代表着肝硬化进展，还是肝硬化早期的一种代偿是阐明这一问题的关键。Simón-Talero等[41]通过一项大样本、多中心、回顾性研究发现，自发性门体分流出现更应考虑为肝功能的恶化，是门静脉压力持续升高的表现，该研究将附脐静脉开放与其他侧支循环一同纳入研究，同样也未发现附脐静脉开放与食管静脉曲张发生及出血相关，因此附脐静脉开放更可能代表着肝硬化的进展[42]，而不具有减少食管静脉曲张发生及出血的作用。同时，在不同研究中均发现附脐静脉开放导致肝内有效灌注血流量减少，易导致肝性脑病等并发症的发生。对于部分研究中附脐静脉开放患者整体肝功能较好的原因，应考虑是附脐静脉在门静脉循环下游以及附脐静脉开放是通过发育过程中残存血管而非新生血管形成。既往也有研究[43]显示，B超能够观察到正常人群肝圆韧带内存在流速＜5 cm/s的离肝血流，这些有别于其他侧支循环的特点或许是导致部分肝硬化患者早期出现附脐静脉开放的原因。

4.   小结

综上所述，附脐静脉开放作为肝硬化门静脉压力升高的一种代偿表现更可能代表肝功能的恶化，而不具有减少食管静脉曲张发生及出血的作用。同时，附脐静脉开放减少了肝内有效灌注血流量，引起血流直接分流入体循环，更易导致肝性脑病等并发症的发生。因此，临床如遇食管静脉曲张伴附脐静脉开放的患者，不仅需要结合肝功能分级综合评估食管静脉曲张发生及出血的风险，更应注意肝性脑病等并发症的预防。