6月8~10日，由中国老年医学学会消化病分会主办，北京大学人民医院协办的2018年第九届免疫介导消化系统疾病论坛暨2018北京第十届肠黏膜屏障与相关疾病论坛在京召开。此次会议针对肠黏膜屏障相关疾病和免疫介导消化系统疾病2项热点议题，旨在更好地提高老年消化系统疾病的防治水平，增进国内消化同道们的交流。本期《消化·肝病周刊》向广大读者呈现此次会议有关自身免疫性肝病以及炎症性肠病诊疗的精彩内容。

抗生素有望成为AILD治疗新靶点

北京大学人民医院消化内科 刘玉兰

自身免疫性肝病（AILD）包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、IgG4相关性胆管炎和重叠综合征（OS），是一组临床上难以治愈的慢性肝脏疾病。由于AILD与遗传、环境、免疫等多种因素密切相关，其病因尚不明确。除熊去氧胆酸（UDCA）是治疗PBC的一线药物外，其余AILD都以激素及免疫抑制剂治疗为主。然而，这些药物常常伴随一系列副反应（感染、骨质疏松、高血压、糖尿病、肿瘤等）。因此，AILD的治疗面临极大困境。

万古霉素有望治疗PSC 2008年美国斯坦福大学儿童医院进行了一项针对儿童PSC的随访研究。研究发现，患有PSC的儿童口服万古霉素治疗1~2月后，肝脏功能较前显著改善，停药后迅速反弹，继续用药后又好转。同时对比治疗前后肝脏穿刺病理，提示胆管增生显著减轻，管周无炎性细胞浸润，洋葱皮样纤维化消失。2016年伊朗学者的一项针对29例PSC患者的随机对照研究发现，连续使用125 mg万古霉素12周，与治疗前相比，患者梅奥风险评分降低0.59，碱性磷酸酶（ALP）降低53%。

以上研究提示，万古霉素对治疗PSC有一定疗效。2015年美国胃肠病学院（ACG）的临床指南指出，口服万古霉素与改善PSC患者临床症状以及肝脏功能相关，但由于其样本量小、缺乏随机对照，未来仍须多中心、更大样本前瞻性临床队列研究支持验证。但2015 ACG指南依然提出，针对PSC患者行口服万古霉素治疗是一个有前景的治疗方案，应予以关注。

万古霉素治疗PSC的可能机制 AILD常伴随肠道菌群紊乱，来自《消化道》（Gut）杂志的一项队列研究结果显示，PSC患者[包括原发性硬化性胆管炎-炎症性肠病（PSC-IBD）患者]的肠道菌群有显著改变，其多样性降低；梭杆菌属，肠球菌属、拟杆菌属、链球菌属的丰度增加，并且PSC患者的肠道菌群与原发性硬化性胆管炎-溃疡性结肠炎（PSC-UC）、原发性硬化性胆管炎-克罗恩病（PSC-CD）、单纯UC、单纯CD患者的肠道菌群间既有重叠性又有特异性。

万古霉素是否是通过改变肠道菌群而对PSC起到治疗作用？如果是，那么其他抗生素也应对PSC有相同的疗效。然而，2017年美国一项16例患者的前瞻性研究认为，针对肠道炎症的广谱抗生素利福昔明对改善PSC患者ALP无效，梅奥风险评分较治疗前增加0.15，ALP水平较治疗前增加0.9%。另一项研究认为，使用米诺环素治疗PSC虽然有效但效果不如万古霉素，梅奥风险评分较治疗前降低0.53，ALP水平较治疗前降低20%。这提示，除万古霉素，并不是所有抗生素对治疗PSC都有临床获益。因此，万古霉素可能不是通过改善肠道“菌群”紊乱而对PSC起到治疗作用。

有研究对PSC-IBD患者口服万古霉素治疗前后3个月外周血进行对比，发现外周血中调节性T细胞（Treg细胞）活化增加；Treg细胞可以通过细胞依赖的方式，分泌转化生长因子-β以及白细胞介素-10这两种抑炎因子发挥免疫调节作用，从而减轻肝脏炎性损伤以及抑制肠道黏膜炎症。这提示万古霉素极有可能是通过改善免疫功能而对PSC产生治疗作用，是一种具有免疫调节作用的抗生素。

耶鲁大学克里格尔（Kriegel）教授发表于《科学》（Science）的一项研究发现，对存在肠道菌群移位以及肠道共生菌代谢产物增多的自身免疫性疾病小鼠模型，给予万古霉素以及氨苄西林，可使小鼠生存期延长并抑制细菌移位。并且发现鹑鸡肠球菌（E.gallinarum）不仅移位至肠系膜淋巴结、肠系膜静脉，同时在肝脏中也发现了该菌，这提示E.gallinarum有可能与AILD相关。进一步验证发现，有肠黏膜屏障损伤的AIH患者的肝脏组织中，该菌丰度较肝硬化患者和健康对照者显著增高，提示E.gallinarum是AIH的主要“致病菌株”，尤其对万古霉素和氨苄西林敏感。将来抗生素有可能是治疗AIH的选择方案。

小结 以上证据为自身免疫性疾病的研究提供了新的思路：未来针对AILD的研究，应锁定其关键的“致病菌株”。不同抗生素对“致病菌株”作用不同，使用针对“致病菌株”有效的抗生素有望取得较好的治疗效果；抗生素可用于与既往不同的治疗领域，使AILD患者受益。综上，未来针对AILD的研究可集中于针对靶向微生物的抗生素治疗，针对“肠肝轴”的深入研究将为AILD的治疗带来革命性的变化。

（北京大学人民医院 张一帆 整理 刘玉兰 审阅）

依据临床和病理制定AILD的诊疗方案

中日友好医院感染疾病科 马安林

AILD是因免疫系统过度激活从而出现肝功能异常及相应临床综合征的一组疾病，可分为以肝炎为主型（即AIH），和以胆管损害和胆汁淤积为主型（即PBC和PSC）。当AILD具有AIH的特征，同时又符合PBC或PSC的临床和病理学特征，则被称为OS。

AILD的诊断 目前，AILD的诊断主要基于临床表现、实验室检查和组织学检查进行综合评价，在排除其他例如病毒性和药物性肝损伤等因素后方可明确诊断。其中，自身抗体升高是AILD的重要特征，包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗线粒体抗体（AMA）等。近年，新的自身免疫抗体的出现，例如F-actin、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）、抗肝肾微粒体-1抗体（LKM-1）、抗肝细胞胞质1型抗体（LC-1）等，为临床诊断提供了新的依据。

然而，AILD的诊疗依然存在一定挑战：是否可以通过PBC的临床和病理分期提出新的诊疗策略？哪些临床患者需要做组织学检查及其临床意义？是否存在潜在的新药物靶点及其具体机制？能否基于新的治疗策略为患者制定个体化治疗方案？

PBC的临床分期分为免疫期、胆汁淤积期、纤维化期和肝硬化失代偿期。免疫期患者的表现特征为：多数患者无特异症状；可表现为全身其他脏器的免疫疾病；实验室检查提示ANA、AMA阳性，IgG、IgM及C反应蛋白升高；生化提示γ-谷氨酰转肽酶（GGT）轻度升高或正常；影像学检查无明显异常。通过病例回顾：老年男性，临床症状不典型，生化检查无异常、仅有长期的AMA阳性、Ro-52阳性和IgG增高，通过行肝穿，最终诊断PBC（早期），提示在诊断AILD时，组织学活检是非常重要以及必要的。此外，对早期AIH准备激素治疗的患者更应进行活检，全面评估病情。

AILD的治疗 PBC的基础治疗方案为UDCA，然而临床经常面临UDCA应答差或不应答、PBC合并其他肝病或OS、何时加用激素或免疫抑制剂等情况。上述复杂情况下该如何进行临床决策？通过病例回顾，我们得到经验：UDCA应答好与不好的PBC患者均应长期追踪；UDCA应答不佳的部分患者加用奥贝胆酸可能使患者受益；界面炎和小叶性肝炎的存在是加用免疫抑制剂的前提；炎症程度是激素使用时间的决定因素，MUM染色阳性是激素应答好坏的标志；对于PBC部分亚型，可加用激素和免疫抑制剂。近年，新的治疗理念逐渐提出，主要围绕上游的免疫调节、中游的抗胆汁淤积以及下游的抗纤维化治疗等。

AIH可分为经典、非特异性药物诱发以及排除其他原因的肝脏免疫反应3种形式，不同形式AIH的发病机制、实验室及组织学检查和治疗均不尽相同。美国肝病研究学会（AASLD）推荐的一线治疗方案为单药治疗（泼尼松）或联合治疗（泼尼松+硫唑嘌呤），二线治疗药物包括环孢素A、他克莫司、6-硫鸟嘌呤和6-巯嘌呤等。

然而，在临床治疗中，如何选择激素治疗的时机、如何选择合适的免疫抑制剂、遇到OS时如何制定合适的治疗策略等都是我们面临的问题。通过病例回顾，我们得到经验：重度AIH使用激素及硫唑嘌呤时，可测定硫唑嘌呤基因敏感性以提示效果；在合并胆汁淤积时可视情况加用UDCA使患者受益；治疗后需监测临床症状、生化等观察病情，以期达到病理上缓解或不向纤维化进展。

小结 对于AILD的诊断，需要重视临床与病理的结合，病理方面需注意对病变部位、炎症细胞浸润、特殊染色等有一定了解，充分认识临床表现及特征性实验室检查等。治疗上需注意已知药物的毒副作用，把握新的靶向药物，密切监测病情，在诊疗过程中充分做到临床、生化、影像学及病理等检查结果的系统思考。

（北京大学人民医院 宋洋 整理 马安林 审阅）