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近年来,免疫治疗深刻改变了恶性黑色素瘤的治疗格局,已广泛应用于临床实践。然而,新的治疗方法仍在不断探索与创新中。
近期,复旦大学附属肿瘤医院陈勇教授携手澳大利亚黑色素瘤研究所Alexander C.J. Van Akkooi教授,结合丰富的临床经验与最新研究证据,从外科专家视角对恶性黑色素瘤的治疗现状及研究进展进行了深度解析。
中澳两国黑色素瘤疾病负担的差异
黑色素瘤的发病率存在显著地域差异。根据2022年全球癌症统计数据,澳大利亚的黑色素瘤发病率高居全球首位,达到37/10万,而中国仅为0.36/10万,澳大利亚发病率约为中国的百倍,但澳大利亚人口仅约2600万,远少于中国,中国发病率低,但人口基数大,每年也有近9000例新发病例,所以中澳两国可能总体人群不同,但黑色素瘤患者数量相近。值得注意的是,中国以肢端型和黏膜型黑色素瘤为主,而澳大利亚则以常规皮肤型为主,导致两国患者的亚型分布及治疗反应明显不同,治疗方案和治疗决策也存在差异。
黑色素瘤手术治疗的演变
前哨淋巴结活检已成为早期黑色素瘤管理的基石,任何临床I期或II期黑色素瘤都会考虑做前哨淋巴结活检,肢体隔离灌注仍在使用,但随着系统治疗的进步,使用频率逐渐减少,可能不再是一线治疗,而是后线治疗。针对皮肤型的恶性早期黑色素瘤仍依赖1-2cm的广泛局部切除。Van Akkooi教授表示目前正在进行的MelMarT-II研究,旨在评估是否可以安全地将切缘缩小到1cm,前哨淋巴结活检后,不再进行淋巴结清扫,等MelMarT-II试验结果出来后,这一做法将成为常规。若发现阳性淋巴结,进行辅助系统治疗,复发时再做淋巴结清扫。 但陈勇教授指出,鉴于中国肢端型黑色素瘤患者若采用2cm切缘,可能导致拇指的丧失,严重影响功能,尽管没有有效的系统治疗仍在临床上尝试缩小切缘范围,同时配合指甲床切除及皮肤移植,很多患者因此受益,虽然尝试缩小手术范围,但不会减少淋巴结清扫,因为缺乏有效的系统治疗和强有力的支持来降低复发风险。
免疫辅助治疗的地位及未来发展方向
Van Akkooi教授基于Keynote-054和Keynote-716两项关键临床试验,强调II期及III期高风险患者常规采用帕博利珠单抗辅助治疗的重要性。两项试验设计高度相似,患者均被随机分配接受每三周一次、剂量为200mg的帕博利珠单抗或安慰剂,治疗持续一年。Keynote-054针对高风险III期A-D期患者,而Keynote-716则聚焦于切除后的IIB-IIC期且前哨淋巴结阴性患者,治疗方案基本一致。研究显示,若术后不进行辅助治疗,这些患者面临极高的复发、转移及黑色素瘤相关死亡风险。两项研究均证实,帕博利珠单抗在无复发生存期方面较安慰剂具有统计学显著优势,且该获益可长期维持,充分体现了免疫治疗一旦获益即持续获益的特点。目前,Keynote-054的7年随访数据已正式发表,Keynote-716亦已有4年随访,帕博利珠单抗辅助治疗的数据已经非常成熟。
因此,临床上常规考虑对早期黑色素瘤患者实施术后辅助治疗,适用人群包括高风险的IIB、IIC期患者,前哨淋巴结肿瘤负荷≥1毫米的IIIA期患者,以及IIIB、IIIC、IIID期患者。其中,帕博利珠单抗在IIID期患者虽然有获益,但这类患者复发风险最高,获益趋势随时间延长而下降,超过半数患者发生复发,显然,需更多联合治疗策略来挽救这部分高风险患者。目前,备受期待的mRNA疫苗联合帕博利珠单抗与单用帕博利珠单抗的III期临床研究已完成招募,相关结果预计将于明年公布,为恶性黑色素瘤的辅助治疗带来新的希望。
未来哪些治疗新型治疗具有前景
首先且最为关键的是,早期黑色素瘤(I期至III期)的治疗基石始终是手术,这是所有治疗方案的基础。药物治疗则是在手术基础上的重要补充。尤其在中国,黏膜型和肢端型黑色素瘤患者对手术的依赖尤为显著,手术仍然是治疗中的核心环节。抗PD-1免疫治疗的出现彻底改变了治疗格局,最初应用于晚期患者,随后逐步推广至II期和III期的辅助治疗。基于SWOG 1801和NADINA研究,免疫治疗也开始应用于III期患者的围手术期治疗,但目前仅限于少数患者。谈及新型治疗手段,当前有多种创新药物处于早期开发阶段,其中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法备受关注。Iovance公司的一项研究已在美国获得加速批准,但由于费用高昂且操作复杂,TIL疗法尚未成为一线选择,主要用于二线或后线治疗。此外,溶瘤病毒RP1和RP2、mRNA技术、双特异性抗体以及其他瘤内注射疗法(如IL-2、干扰素)等也在积极研发中。然而,鉴于以往临床试验中即使进入后期阶段仍存在失败的可能,目前尚难断言哪种新疗法最终能够成功。陈勇教授提出了一个关键问题:如何将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”?哪种方法最为有效?部分放疗医生尝试采用不同的放疗方式,部分介入外科医生则通过肿瘤内注射,力图激活肿瘤免疫反应,提高肿瘤对治疗的敏感性。Van Akkooi教授表示,新一代溶瘤病毒展现出广阔的应用前景。尽管已有T-Vec获批应用,但RP1和RP2更具潜力,尤其是RP2对亚洲人群更为适用,因为其包含抗CTLA-4成分,RP2在罕见的葡萄膜黑色素瘤这一“冷肿瘤”亚型中表现出潜在疗效,肝内注射治疗效果尤为显著。
因此,期待明年能够公布更多相关临床数据,进一步深化对“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化机制的理解,为恶性黑色素瘤的精准治疗提供更有力的支持。
外科医生在多学科团队(MDT)中的
关键角色
外科医生作为早期患者的主要接诊者,负责安排包括PET、CT、MRI、活检及实验室检查在内的全面评估,完成疾病分期,并制定最适合患者的治疗方案。外科医生的主要治疗手段是手术,但在临床实践中,针对复杂病例,往往需要多学科团队(MDT)共同讨论,外科医生是接触早期黑色素瘤患者最多的专业人员,负责安排包括PET、CT、MRI、活检及实验室检查在内的全面评估,完成疾病分期,并制定最适合患者的治疗方案。外科医生的主要治疗手段是手术,但在临床实践中,针对复杂病例,往往需要多学科团队(MDT)共同讨论。外科医生会将病例提交至MDT会议,进行详细汇报,必要时转诊并邀请肿瘤内科、放疗科、介入放射科等相关科室参与治疗决策。
在澳大利亚,外科医生通常不直接实施新辅助或辅助系统治疗,但Van Akkooi教授强调,外科医生必须深入了解新辅助及辅助治疗的最新数据和临床益处,才能科学判断是否需要转诊。通过医学教育活动向其他接诊患者的医疗机构同仁普及新疗法的进展尤为重要,只有当相关医务人员充分了解这些治疗手段,患者才能获得及时且规范的治疗。
陈勇教授提出,针对部分患者初诊时即是晚期的情况,在澳洲外科医生会将患者转诊至肿瘤内科。在系统治疗取得良好效果、病灶变得可切除或局部可控时,是否会将患者重新接回外科进行手术治疗?对此,Van Akkooi教授表示,对于肺部或肝脏存在寡残留病灶或寡进展性病灶的患者,外科团队会积极接回,继续实施手术治疗。因为已有研究证实,对于伴有少量残留或寡进展病灶的患者,手术或其他局部治疗可使患者收益,可暂时中断药物治疗,若再次复发,则可考虑再挑战或采用新的治疗方案。
两位教授一致认为,紧密的多学科团队合作是外科医生提升患者预后的关键。同时,他们高度重视医学交流活动,认为通过分享最新治疗选择和临床经验,有助于推动恶性黑色素瘤诊疗的规范化,最终造福更多患者。
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院 骨软组织外科 科副主任 主任医师 教授 博士生导师
• 复旦大学附属肿瘤医院 恶性黑色素瘤诊治中心主任
• 中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会 副主任委员
• 上海市抗癌协会黑色素瘤专业委员会 主任委员
• 上海市抗癌协会肉瘤专委会 副主任委员
• 中国抗癌协会肉瘤专业委员会 常委
• 上海市抗癌协会 常务理事
• 从事肿瘤外科临床和科研工作20余年,擅长骨与软组织肿瘤、恶性黑色素瘤的综合治疗。
• 先后承担国家自然科学基金和行业协会等10余项重要课题,主要负责的恶黑、肉瘤等相关临床试验10余项,以第一作者和通讯作者发表50余篇相关专业论文,以第一完成人获得“2021年中国抗癌协会科技奖二等奖”,“2018年复旦大学优秀青年医生”,“2017年上海市卫健委杰出青年”。
副教授 MD PhD 澳大利亚皇家外科学院院士 澳大利亚黑色素瘤研究所外科主席
• 出生于美国康涅狄格州布里奇波特市,拥有美国和荷兰双重国籍
• 他在荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心攻读医学,并于 2008 年获得医学博士学位。在外科专科培训(2009 – 2014 年)期间,于 2011 年以优异成绩(cum laude)取得博士学位,论文题目为“黑色素瘤前哨淋巴结肿瘤负荷评估:困境与临床管理”。
• 2015年至2021年,他在荷兰阿姆斯特丹的荷兰癌症研究所-安东尼·范·列文虎克医院(NKI)担任外科肿瘤学顾问医师,并出任黑色素瘤与皮肤肿瘤中心主任。他还是 EORTC(欧洲癌症研究与治疗组织)黑色素瘤组的上一任主席
• 他是澳大利亚皇家外科学院(FRACS)普通外科领域的院士,其执业范围为皮肤肿瘤学。
• 他曾在 ASCO、ESMO 等多个国际委员会任职。van Akkooi 教授已在 New England Journal
of Medicine、Lancet、Lancet Oncol、Cell、Nature Med 等高影响力期刊发表经同行评议论文 260 余篇(H 指数 46),并在众多国际会议上作报告。2022 年,他加入澳大利亚黑色素瘤研究所(MIA),担任黑色素瘤外科肿瘤学主席。
• 作为一名临床科研人员,他的研究重点包括黑色素瘤的分期与治疗、前哨淋巴结活检(SLNB)、局部区域治疗、辅助与新辅助策略。此外,他还是默克尔细胞癌(MCC)领域的专家。
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审批编号:MI-PD1-7756-CN; MI-ONC-0091-CN
审批有效期:2026-8-31
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