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由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染所致的结核病（tuberculosis,TB）是严重威胁儿童健康的重要疾病之一。儿童占全球TB负担的11%，但却占TB死亡人数的15%，低龄是死亡和重症疾病的主要危险因素（80%的儿童TB死亡发生在5岁以下）。
前文回顾
儿童TB治疗存在瓶颈问题
1. 缺乏儿童友好型抗结核药物
首先，目前多数抗结核药物缺少儿童专用剂型，需依赖成人剂型进行剂量折算后给儿童使用，如利福平胶囊需去除胶囊壳后按需取用，异烟肼片则需要掰开或研磨后进行使用，造成剂量和血药浓度的偏差，从而导致治疗浓度不足或引起毒性。
其次，大多数药物的口感差，儿童特别是婴幼儿患者，对此类药物通常会拒绝服用，或服用时出现呕吐等现象，严重影响了患儿的依从性和药物的吸收量，难以达到理想的疗效。
除此之外，成人剂型药物缺少在儿童体内的吸收、分布、代谢、生物利用度及安全性等信息。因此，使用成人剂型药物给儿童用药安全带来了极大隐患。
2.缺乏儿童抗结核药物PK/PD研究数据
合理的药物剂量是保证抗结核治疗有效性和安全性的关键。然而儿童抗结核药物的推荐使用剂量多数是从成人研究数据外推而来的，缺乏儿童药代动力学/药效学（PK/PD）研究数据，因此，应用WHO指南和说明书推荐给药剂量是否能够达到有效血药浓度尚需进一步研究。来自非洲坦桑尼亚、加纳和南非研究的数据表明，即使RIF、异烟肼（Isoniazid,INH)、吡嗪酰胺（Pyrazinamide,PZA）和乙胺丁醇（Ethambutol,EMB）均采用WHO推荐剂量，4种药物达到有效血药浓度的比例也不尽相同。药物浓度不足不仅影响治疗效果，也是诱导耐药产生的主要因素。
其次，遗传因素在药物代谢过程中具有重要作用，基因变异决定了药物代谢酶在不同个体中含量和活性的差异，从而导致对药物的反应不同。
如INH的主要代谢酶NAT2基因多态性可导致INH乙酰化能力的差异，在非洲、欧美和西亚地区以中间/慢乙酰化代谢型为主，而东亚地区则以快乙酰化代谢型为主。由此可见，如果采用相同的药物剂量，不同地区人群的血药浓度也将会存在较大差异。再者，儿童不是成人的缩影，由于尚处于生长发育过程，儿童具有不同于成人的生理特点和药动学特性，不同年龄的儿童对于药物的吸收、分布、代谢和安全性阈值各不相同，而目前多数药物对不同年龄儿童均采用单一推荐剂量也是不合理的。因此，各国应通过评估不同种族、不同年龄儿童抗结核药物药代动力学和药效学参数，从而制定出合理的儿童给药剂量。
3.缺乏基于儿童数据的抗结核治疗方案
首先，现行推荐的儿童敏感性TB和耐多药/RIF耐药TB治疗方案（包括药物组合及疗程），均遵循基于专家建议和成人研究数据而制定的国际指南。尽管RIF、INH、PZA和EMB在儿童敏感性TB治疗中已证明安全有效，但在WHO最新推荐的敏感性TB 4个月超短程方案（利福喷丁、INH、PZA、莫西沙星）中使用了高剂量利福喷丁（1 200 mg/d），不仅远超出了说明书中对成人的推荐剂量（600 mg/d），而且该药物缺乏基于小年龄儿童的循证研究数据（说明书仅适用于5岁以上儿童），其在儿童中应用的安全性尚未可知。此外，WHO计划在2022年发布的儿童和青少年TB指南中推荐新型抗结核药物贝达喹啉和德拉马尼用于所有年龄儿童，包括婴儿；而这2种药物在儿童中的研究数据较少，尤其缺乏我国儿童中的应用数据，且价格高昂，在部分地区的可及性较差。因此，目前在我国儿童中应用高剂量利福喷丁及新型抗结核药物将面临巨大的挑战。
其次，耐多药/RIF耐药TB治疗方案由至少4～5种不同药物组成，其中A组核心药物氟喹诺酮类（莫西沙星、左氧氟沙星）不仅属于超说明书用药，而且由于其抗菌谱较广，在我国耐多药TB患者中既往使用喹诺酮类药物治疗肺炎的比例较高，研究显示2000年至2010年我国耐多药TB菌株对莫西沙星耐药比例从11.1%迅速上升至42.3%。此外，耐多药/RIF耐药TB治疗方案通过不断研究和优化，已由18～24个月标准治疗方案缩短到2016年的9～12个月孟加拉短程方案以及2019年发布的6～9个月BPaL方案（包含贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺）；然而，这些方案是否适合我国国情，尤其是儿童，还有待于进一步研究。
来源：中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):486-489.
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