作者：空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科  宋立强 吴运福

机械通气的发展历程很好地诠释了矛盾的哲学理论，即事物运动发展是矛盾运动的结果，所以事物总具有两面性，既对立又统一。一方面，机械通气是高级生命支持手段，为患者提供以辅助通气为主的呼吸支持，同时劳损的呼吸肌肉得到休整，因而挽救了无数呼吸衰竭患者的生命。另一方面，也有许多患者在机械通气治疗后仍然死亡，尸检发现肺组织病理以炎症细胞浸润、透明膜形成和肺水肿为特征。这种由机械通气引起的继发性结构性肺损伤，在1967年称为呼吸机肺，此后正式命名为呼吸机相关性肺损伤（VILI）。VILI的发现正在促进机械通气机理研究的深入，以及设置与管理方式的不断改进，从而助推机械通气技术的进步。

VILI产生的因素很多，其中包括ARDS患者是否保留自主呼吸。保留自主呼吸的益处：① 维持膈肌的正常收缩功能，能防止其废用性萎缩；② 增加背侧肺部通气，纠正通气/血流比值失调，从而改善患者换气，达到目标氧合；③减少镇静剂的使用，避免相关副作用；④ 降低肺循环阻力，增加静脉回流，改善血流动力学状态。然而，呼吸驱动过强而不可控的自主呼吸将恶化病情，相关因素包括：① 增加胸膜腔负压，使得相同通气压力下，产生过高的跨肺压；② 跨肺压分布并不一致，造成吸气初期气体由非重力依赖区向重力依赖区转移（呼吸摆动）；③ 肺间质压力降低，导致毛细血管内液体漏出，加重肺水肿；④ 增加人机对抗发生率；⑤ 呼吸肌疲劳；⑥ 增加镇静剂使用，延长插管时间。此外，临床研究也观察到，如果非气管插管的急性呼吸衰竭患者存在高呼吸驱动时，延迟插管将导致患者预后更差，其原因同样被推测是自主呼吸过强导致原有肺损伤加重。

基于上述临床现象，2017年“患者自发性肺损伤（P-SILI）”的概念首次被提出，主要是指非气管插管的ARDS患者在高呼吸驱动及跨肺压明显波动的情况下，可能会出现与VILI相似的肺损伤，P-SILI被认为是导致早期ARDS患者病情恶化的重要因素。广义的P-SILI也包括气管插管患者的自主呼吸相关损伤。但此病理概念在当时并未引起广泛重视。2020年COVID-19疫情暴发以来，大量救治失败的ARDS病例让部分临床专家开始关注P-SILI，并撰文呼吁早期插管来避免其发生。然而，由于目前的临床手段无法判断是否ARDS患者已经出现P-SILI，也有专家反对此“主观臆想”的概念，并反对由此的早期插管导致更多人力物力的医疗资源浪费。尽管还有太多的未知数，但是P-SILI的概念正在深入人心。本综述将从预防P-SILI发生的角度，对比经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）、无创正压通气（NIV）两种非插管方式的优劣。

ARDS是一种急性低氧性呼吸衰竭导致的呼吸窘迫状态，患者常存在高呼吸驱动，其临床特征是高潮气量和高呼吸频率。为获得单纯的自主高呼吸驱动损伤模型，早在1988年Mascheroni等就给16只羊的枕大池间断性注入水杨酸钠进行刺激，结果证实，中枢性高自主呼吸驱动使得动物出现严重肺部损伤，其典型特征是动脉氧合和呼吸系统顺应性降低，胸部 X 线检查显示肺部损伤。同样模型的对照组10只羊，接受镇静、肌松和常规潮气量的机械通气支持，结果没有发生肺损伤。这是迄今检索到的唯一高自主呼吸驱动相关性肺损伤动物模型。近年来大量临床研究观察到，ARDS患者中接受HFNC或NIV者，2小时后仍然存在高通气量是预示呼吸支持失败而需要插管的指征，其中插管延迟者病死率明显升高。基于上述基础与临床研究的积累，2017年Brochard等首次指出非气管插管的ARDS患者在高呼吸驱动及跨肺压明显波动的情况下，出现的肺损伤称为P-SILI。2022年Retamal等给小型猪肺泡灌注温盐水造成肺塌陷模型证实，如果不给或不及时给动物进行气管插管和肺保护性通气，动物就会出现严重肺损伤，作者认为这是高自主呼吸驱动造成的。但是此模型不足之处是灌洗通过清除肺表面活性物质本身就可能已经造成肺损伤。

P-SILI的概念提出时间不长，加之缺乏公认有效的动物模型，而临床患者常常是原发肺损伤与P-SILI叠加存在，因此P-SILI的发生机制还不甚清楚。目前推测，P-SILI产生存在以下损伤因素。

（1）容积伤：自主呼吸努力期间胸膜腔负压增加，导致跨肺压增加，从而增加的潮气量导致容积伤。Dreyfuss等的动物模型研究表明，与高气道压比较，肺部过度充气是肺部损伤的关键因素，从而提出容积伤的理念。细胞学效应机制认为，若发生变形相关的细胞应变，会诱导脂质快速运输到细胞膜，以增加细胞的表面积，从而防止细胞膜的破裂以及在细胞在应力下被破坏时对其进行修复。当损伤超过了这些细胞保护机制的极限时，多余的通气会直接转化为细胞的应变，从而导致细胞从基底膜脱落、上皮细胞及内皮细胞之间的细胞连接被破坏、毛细血管内产生气泡以及肺泡和肺间质水肿，而这些均是临床上与肺损伤相关的显微结构改变。炎症机制认为，上述急性水肿，导致局部蛋白酶、细胞因子和趋化因子释放，巨噬细胞与中性粒细胞激活，引起炎症级联反应导致肺部炎症和损伤。

（2）肺内气体摆动相关损伤：肺损伤时高自身呼吸努力会导致在潮气量不变的情况下，气体发生从非重力依赖区向重力依赖区流动的气体摆动现象。在正常情况下，自身呼吸努力会导致整个吸气过程中胸膜压力的均匀变化，从而导致经肺压力的均匀变化；然而，对于受损的肺，自发的努力会导致依赖区域与非依赖区域相比具有更大的负性胸膜压，加重肺损伤。2017年Yoshida等通过电阻抗断层扫描技术（EIT）观察到，在总潮气量不变的情况下，自主呼吸导致吸气初肺内气体从非重力依赖区向重力依赖区转移，可导致塌陷肺组织局部肺容积伤的发生，进而导致全身炎症反应的加重。过强的自主呼吸还可能通使ARDS患者吸气期跨肺压过高，增高的跨肺压一方面会导致非重力依赖区的肺泡过度膨胀，另一方面会导致塌陷肺泡局部应力的明显升高，即使限制了潮气量和呼吸机模式，甚至在无机械通气支持情况下，这种损伤在有自主呼吸的重度ARDS患者中难以避免。

（3）毛细血管应力衰竭：胸膜腔负压增加导致静脉回流和肺血流灌注增加，经肺血管压力增加导致肺毛细血管应力衰竭，最终形成急性肺水肿与肺泡出血。多个临床前期模型已发现，增加肺血流量使肺损伤加重。来自血流的动态剪切力似乎起着重要作用，因为通过静态增加左心房压力来实现高毛细血管压力不会产生同等的肺损伤，增加肺血流可能导致肺损伤。

（4）通透性肺水肿：过强的自主呼吸引起胸膜腔负压增大，导致肺水肿的发生，其机制主要包括：①胸腔内肺血管周围间质静水压下降，而肺血管内压力下降幅度相对更低，肺血管跨壁压增大，最终引起血管内液体向间质转移；②静脉回流增加，肺循环灌注增加；③左室后负荷增加，引起左室跨壁压增加，左室射血受损，进一步增加了肺毛细血管静水压；④过度升高的跨肺压导致肺泡上皮细胞-血管内皮细胞屏障受损，导致肺毛细血管通透性增加。

（5）人-机不同步因素：在机械通气患者中，人-机不同步的发生可显著延长机械通气天数、增加死亡率。最常见的人-机不同步是无效触发和双触发，这在NIV时也可发生。呼吸机支持不足可导致呼吸肌负荷过重，增强的吸气努力则会增加跨肺压、跨血管压力梯度和周期性复张/陷闭，伴有气体摆动和局部过度扩张，加重重力依赖肺区的损伤。过度辅助更难被发现，但可导致吸气流量和潮气量过大（超过患者需求），从而导致无效触发、切换延迟或延长以及反向触发。但人-机不同步和跨肺压增加导致P-SILI的阈值尚未不明确。

需要补充的是，急性肺损伤的高呼吸驱动发生机制是复杂的，包括外周化学感受器对低氧的敏感性增加、炎症对肺C-纤维的直接刺激、细胞因子对呼吸中枢的直接刺激等因素。P-SILI导致肺损伤进一步加重，反过来增加呼吸驱动和吸气努力，形成恶性循环；同时P-SILI不同的形成机制方面也在同时存在和相互促进。

近年来，随着自主呼吸患者中P-SILI概念的提出，越来越多的思考和研究致力于探索其潜在发生机制，并优化治疗策略以减少发生率。无创呼吸支持主要包括NIV和HFNC，是急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）患者初始治疗的重要组成部分，但其失败率仍然居高不下。造成这种现状的因素众多，除了传统的高呼吸功、镇静不充分、意识水平下降、气体交换恶化、连接方式不耐受以及基础疾病进展等因素，还需要考虑是否发生了P-SILI。如果对这些指标识别不及时并造成气管插管延误，可显著增加患者死亡率。

研究显示，NIV仅可使40%~60%的AHRF患者避免气管插管。而关于NIV失败的评估指标及阈值，不同的研究有不同的结果：患者基线或NIV 1h后PaO₂/FiO₂＜150 mmHg；NIV 1h后呼吸困难症状无改善或加重，或呼吸频率＞25次/分；VT＞9 ml/kg；NIV 2h后PH＜7.25或PaCO₂＞75 mmHg。Duan等的研究开发并验证了HACOR评分，其评价内容包含了心率（HR）、酸中毒（PH）、意识、氧合指数（PaO₂/FiO₂）和呼吸频率（RR）等5个方面，NIV 1h后HACOR＞5提示应气管插管（敏感性72%，特异性90%），也提示这些患者院内死亡率可能更高。

起始应用HFNC的AHRF患者约30%~40%最终需要气管插管，死亡率接近25%。与HFNC失败相关的指标包括氧合状态、胸腹矛盾运动、血管活性药、SOFA评分和疾病严重程度等，但这些指标无法直接预测HFNC的结局。有研究提出了ROX指数，即脉搏氧饱和度/（吸入氧浓度×呼吸频率），证实其可以预测HFNC在AHRF患者中的成功应用。AHRF患者在HFNC应用2、6和12h后的ROX＜2.85、3.47和3.85时应及时插管，而ROX≥4.88则提示插管可能性小。

综合来看，NIV和HFNC失败的预测指标均可通过不同机制或途径影响呼吸驱动和吸气努力。低氧或酸中毒可通过刺激外周化学感受器增加呼吸驱动。呼吸形式的改变，包括高潮气量和高呼吸频率，又是呼吸驱动增加的临床表现。而呼吸驱动和吸气努力增加是引起P-SILI的关节环节。因此，我们推测P-SILI在无创呼吸支持治疗失败中起到了至关重要的作用，及时鉴别患者是否已经发生或具有发生P-SILI的风险可显著影响患者预后。

目前临床存在的难题是P-SILI是与原发肺损伤叠加存在的，加之重症患者肺部检查存在手段限制，因此无法精准判定肺部恶化是原发病进展还是P-SILI发生，包括P-SILI发生的临床特征、生物学指标、程度量化等，因此在临床层面只能对P-SILI防治进行“兵棋推演”。根据文献分析，理论上采用三种方法可最大程度地减少 P-SILI：①限制潮气量（VT）；②应用 PEEP；③减少自主呼吸努力。

（1）对VT影响方面：健康者的肺可承受短期高潮气量而不引起严重后果，经过训练者甚至可以承受超过3L的潮气量，超过120 L/min的分钟通气量和超过30 cmH₂O的跨肺压波动而不会引起明显肺损伤，但这在已存在肺损伤的患者中引起P-SILI的风险较高。

研究显示，AHRF患者在NIV期间：①尽管经过了压力支持水平的调节，但约 80% 的患者不可能达到保护性VT（即6~8 ml/kg）；②VT＞9.5 ml/kg与 NIV 失败独立相关。Frat等的研究发现针对PaO₂/FiO₂＜200 mmHg的免疫功能低下AHRF患者来说，HFNC相较NIV可降低气管插管率和90天死亡率，事后分析发现NIV 组患者平均VT＞9 ml/kg，这是气管插管的强预测因子。而HFNC组患者，通过持续冲洗上呼吸道解剖死腔减少CO₂重复吸入以及通气量的轻度增加，在维持相对恒定PaCO₂和PH的情况下，减少患者通气需求和呼吸驱动。从概念上讲，HFNC 相较NIV不产生过高的VT和分钟通气量，从而限制 P-SILI 的风险，而HFNC的主要缺点是无法监测潮气量。

Ptel等针对ARDS患者的研究发现，NIV时头盔组相对面罩组可提供更高水平的PEEP，更低水平的压力支持以减少VT，这使得前者气管插管率和死亡率显著低于后者。这种通过改变连接方式（头盔vs面罩）以提供保护性NIV（即低VT和高PEEP）的措施可能会改善患者预后。因此，Crieco等的随机对照研究纳入了110例PaO₂/FiO₂＜200 mmHg的COVID-19相关AHRF患者，结果发现，头盔NIV组相对HFNC组可降低28天气管插管率和有创机械通气天数，但死亡率无显著统计学差异。

（2）在形成PEEP方面：PEEP减少P-SILI发生的机制包括：减少肺不张和小气道陷闭使肺部应力分布趋于一致；减少非重力依赖区过度扩张；减少吸气努力引起的肺间质负压增大；减少分流改善氧合以降低呼吸驱动。肺损伤严重程度不同的患者所需PEEP水平也不同。对于呼吸系统顺应性高而可复张性低的患者，高水平PEEP可导致肺泡过度扩张，跨肺压、驱动压和平台压均增加。相反，对于呼吸系统顺应性差而可复张性高的患者却需要高水平PEEP，并不会造成上述不良作用。

NIV根据呼吸机厂家不同，可提供的PEEP水平可能有所差异，但基本能提供＞20 cmH₂O的PEEP。而患者实际接受的PEEP水平受NIV连接方式影响较大。面罩NIV因为漏气原因仅能提供5~8 cmH₂O的PEEP，这可能不足以纠正患者低氧或吸气努力。另外，漏气、不适和皮肤压疮等原因都可影响患者对NIV的依从性，从而导致特异性治疗如高水平PEEP难以长时间维持。相对而言，头盔NIV密封性更好，漏气减少，增加患者依从性，因而可以提供更高水平（通常10~12 cmH₂O）和更长时间的PEEP治疗，从而改善肺不张和气体交换，减少呼吸驱动和肺损伤，减少P-SILI的发生。 

HFNC提供的PEEP水平呈流量依赖性，并受张闭口呼吸形式影响。多数机器吸气流量可达60 L/min，部分机器可达80 L/min，这将在闭口呼吸时产生约6~14 cmH₂O的PEEP。但有研究显示，当吸气流量≥50 L/min时，患者舒适性显著下降，这将限制患者实际接受到的PEEP水平。对于低氧较重，对吸气流量需求较高的患者来说，更高的吸气流量可能不会造成患者明显不适。

（3）对呼吸驱动及自主呼吸努力的影响方面：自主呼吸努力反映了患者基础疾病严重程度，也是P-SILI发生的主要决定因素，是气管插管的特异性预测指标。为了限制无创呼吸支持时P-SILI的风险，首先应评估和纠正可能增加呼吸驱动的非呼吸系统因素，包括疼痛、不适、代谢性酸中毒和发热等。然后可以使用药物来减少呼吸驱动。事实上，研究证明只有丙泊酚和苯二氮卓类药物可以减少呼吸努力，而阿片类药物主要作用是降低呼吸频率，对潮气量和吸气努力的影响效果不确定。但丙泊酚和苯二氮卓类药物也有其相关的副作用。阿片类药物可改善呼吸困难，但也会增加呼吸暂停的风险，使用时应密切监测。右美托咪定对呼吸驱动没有直接影响。

有研究显示，当HFNC流量增加时，患者吸气努力、压力-时间乘积和 WOB随之降低。Mauri等的研究显示随HFNC 流量增加，患者吸气努力呈指数性降低。患者吸气努力的降低是由多种因素引起的，包括肺不张区域的复张、上呼吸道死腔冲洗、气道阻力降低、分泌物清除的改善以及动态肺顺应性的增加。然而，他们还发现，当 HFNC流量从30或45 L/min增加到60 L/min时，43%的患者△Pes增加。△Pes是反映患者吸气努力和肺应力变化较为可靠的指标，其增加提示患者吸气努力的增加。这可能是由于流量增加引起患者肺泡过度扩张、顺应性降低导致的，对于这部分肺区，流量为 30 L/min可能更为合适。因此，对于肺损伤严重程度不同的患者，HFNC流量的增加可能引起不同的结果，而通过△Pes来监测患者吸气努力以指导患者在使用HFNC时的流量个体化调节可能是充满前景的选项。

Tonelli等的研究纳入了30例接受NIV的单纯急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）患者，并通过食管导管监测△Pes。结果显示，所有患者在 NIV 开始时都表现出过度的吸气努力，NIV 2h后，NIV成功组较失败的患者的呼吸努力显著降低。尽管这一观察结果可能与不同的呼吸机设置调整有关，但持续高吸气努力理论上可能会使患者面临 P-SILI 的风险，也是 NIV 失败的早期预测指标。

需要补充说明的是，P-SILI发生发展的多因素机制是同时存在和相互影响的，从而产生恶性循环。因此目前的临床研究也无法通过HFNC和NIV对诸如VT、PEEP和呼吸驱动等单个指标的影响来探讨其对P-SILI的影响。Grieco等的研究发现，头盔NIV相较于HFNC（50 L/min）可提供显著更高水平的PEEP（10 cmH₂O vs 2.5 cmH₂O），更好地改善PaO₂/FiO₂（255 mmHg vs 138 mmHg）、更低的△Pes（7 cmH₂O vs 15 cmH₂O）、更低的呼吸频率（24次/分 vs 29次/分）和更好地缓解呼吸困难症状，而且两者舒适性方面无明显差异。针对基线吸气努力过强和缺氧较重（PaO₂/FiO₂＜150 mmHg）的AHRF患者研究提示，头盔NIV时给予患者特定的参数设置（压力支持10~14 cmH₂O、最短的压力上升时间、PEEP 10~12 cmH₂O）相较于HFNC可更好地改善氧合、缓解呼吸困难、降低吸气努力。也正如荟萃分析结果的提示，针对AHRF患者，头盔NIV相较于面罩NIV和HFNC可显著降低气管插管率和全因死亡率，而后两者之间无显著差异。因此，从P-SILI的角度来看，头盔NIV可能是针对AHRF最佳的无创呼吸支持方式。在不具备头盔NIV条件的单位，应尽可能通过各种方法限制P-SILI的发生：面罩NIV时，减少漏气、适当的镇静镇痛等，以降低呼吸驱动、减少人-机不同步分发生；HFNC时，督促患者尽可能闭口呼吸，根据患者病程的不同选择合适的流量，在无法监测潮气量的情况下应密切注意患者呼吸频率和呼吸困难状态的变化。

总的来说，P-SILI的机制和相关影响依赖于生理推理和不断增加的实验室和临床数据。从现有研究推断，在适当的镇静镇痛消除患者非呼吸系统因素影响呼吸驱动的前提下，保护性的无创呼吸支持策略，如更高水平的PEEP和限制VT，在改善肺部病变分布均一性的同时，避免容积伤的产生，从而达到降低P-SILI发生风险，改善AHRF患者预后的目的。亟待更精确的随机对照试验，将患者分配到旨在抵消P-SILI机制之一的干预措施，从而更好地为临床实践提供信息。

宋立强

空军军医大学西京医院

呼吸与危重症医学科主任

博士，主任医师，教授，博士研究生导师

担任中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组委员

中国医师协会呼吸医师分会危重症工作委员会委员

中国老年保健研究会呼吸专委会副主任委员

陕西省呼吸医师分会常委等学术职务

牵头成立了西北呼吸危重症联盟及西京医院呼吸机培训学院

曾赴美国盐湖城IMC医学中心学习重症监护医学1年

承担国家自然科学基金资助课题4项

陕西省社会发展科技攻关项目及自然科学基金资助重点课题6项

发表论著72篇，参编著作18部

参与课题获得陕西省科技进步奖一、二及三等奖各1项

吴运福

空军军医大学西京医院

呼吸与危重症医学科

中国病理生理学会危重病专业委员会呼吸治疗学组委员

毕业于四川大学华西临床医学院呼吸治疗专业，就职于西京医院呼吸ICU，从事呼吸治疗相关工作，有丰富的呼吸治疗工作经验。

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委、呼吸危重症领域主编

空军军医大学西京医院宋立强教授组稿