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【2024 ESOC 华山特约】ANNEXA-Ⅰ二次分析：Xa因子抑制剂相关ICH患者的血肿扩大和血栓栓塞事件的临床结局

2024-05-16作者：李稳资讯

原创

作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组曹楠应云清

直接口服Xa因子(FXa)抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）自获批以来，已在临床上广泛用于血栓性疾病。然而，使用FXa抑制剂仍增加了出血风险，其相关脑出血占所有脑出血的20%[1]。Andexanet alfa是一种经修饰的人凝血因子Xa（FXa）蛋白质，专门设计用于和FXa抑制剂结合并迅速逆转其抗凝功能，从而恢复正常的止血过程。

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ANNEXA-I是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、终点盲法的Ⅳ期临床试验，探索了Andexanet alfa在FXa抑制剂相关颅内出血患者中的有效性和安全性[2]。研究共纳入530例发病6小时内、口服FXa抑制剂后15小时内的急性颅内出血（血肿体积0.5~60ml）患者。结果显示，相比于常规治疗组，andexanet alfa具有较好的止血效果，显著降低血肿扩张风险（13.7%），但同时增加血栓栓塞性事件（4.6%）。

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研究团队在二次分析中进一步探索了血肿扩大和血栓栓塞事件对全因死亡率和功能结局的影响，并在2024 ESOC大会上公布结果，旨在为风险/获益分析提供信息。

研究方法：分为两部分

第一部分：时间依赖的Cox回归模型

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（1）结局：30天全因死亡率；

（2）关注的协变量：血肿扩张（扩张≥12.5ml或≥35%）、血栓栓塞事件（作为时间依赖协变量）；

（3）其他协变量：年龄、女性、既往心肌梗死、既往卒中、既往充血性心力衰竭、扫描前血肿生长速率（mL/min）。

第二部分：界标分析（5天）

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（1）结局：功能预后差（30天mRS评分4~6）；

（2）从第5天开始进行界标分析，纳入第5天为止发生的所有血肿扩张和血栓栓塞事件；

（3）Logistic回归模型调整协变量。

*什么是界标分析（Landmark Analysis）

Cox模型又称比例风险模型，是我们熟知的生存分析方法，用来分析发生某种结局（如死亡）的时间与危险因素的联系。所谓等比例风险，指的是在研究期间内，某因素对生存的影响在任何时间都是相同的，不随时间的变化而变化。如吸烟对肿瘤的影响，不管是第一年、第二年、…… 都是相同的。

如果随访的不同时间段，结局的风险会发生变化，则需要分时间段分别分析，这就是界标分析。如脑出血早期死亡率高，但如果过了某个时间点，死亡风险大大降低。

界标分析在随访期间设立一个时间点（即Landmark Time），分别对该时间点前后进行生存分析[3]。

研究结果

死亡率：

时间依赖的Cox回归分析显示，发生血栓栓塞事件和血肿扩张的患者的30天全因死亡率更高，均具有统计学意义。（血栓栓塞HR 3.33，P<0.001，血肿扩张HR 2.98，P<0.001）。

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界标分析结果显示，发生血肿扩张患者的30天死亡率高于无血肿扩张的患者[aOR（CI）：2.34(1.49~3.68）]。

功能预后：

界标分析显示血肿扩张患者功能预后更差，具有统计学意义[OR（95%CI）：1.93（1.07~3.47），P=0.029];在血栓栓塞事件中无统计学意义[OR（95%CI）：1.22（0.33~4.45），P=0.767]。

综上，这项二次分析研究显示，血肿扩张和血栓栓塞事件均与30天死亡率升高密切相关，血肿扩张和功能预后差（mRS 4~6）相关。

限制血肿扩张对于降低抗凝相关脑出血患者的死亡率和改善功能结局具有重要意义，或许是治疗这些患者的优先事项。ANNEXA-Ⅰ二次分析将有助于支持临床医生进行获益/风险评估。然而，由于试验中血栓栓塞性事件发生率低，目前尚无法得出关于血栓栓塞事件与功能预后关系的确切结论，以及对脑出血患者进行30天的功能结局评估为时过早，需要更长期的随访。

参考文献

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