循环功能障碍   PHT导致内脏血管床剪切应力增加产生强效血管扩张因子(一氧化氮、前列腺素等)。血管扩张导致有效动脉血量(EABV)减少,血管阻力降低,动脉充盈不足出现低血压。激活交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及血管加压素,导致水钠潴留、自由水排泄障碍、肾血管收缩、肾小球滤过度(GFR)下降。

肠道微生物移位   肝硬化患者发生PHT时肠道黏膜屏障功能受损,肠道菌群失调,肠道细菌及其产物(包括细菌DNA、内毒素等)突破肠道黏膜防御机制,刺激肝脏Kupffer 细胞产生炎症因子。这些炎症因子进入外周循环进一步刺激白细胞释放更多炎症因子和各种血管活性物质,对循环功能障碍产生进一步影响。

系统性炎症   肠道细菌移位产生的病原相关分子模式(PAMPs)以及组织细胞损伤释放出的损伤相关分子模式(DAMPs)激活模式识别受体(PRR),诱发免疫炎症反应,使得肝硬化患者持续处于系统性炎症状态。Toll样受体(TLR)是最重要的一组PRR,其中TLR4在肝损伤后免疫反应的启动过程中发挥着关键作用[13]。

肾脏炎症和微循环障碍   HRS-AKI肾脏炎症的机制与脓毒症诱发肾衰竭的机制相似。DAMPs 和 PAMPs与肾小管上皮细胞的受体(如 TLR4)结合后,产生炎症因子、活性氧从而放大炎症信号。肾脏炎症反应失调导致肾小管代谢下调、线粒体损伤和肾小管上皮细胞周期停滞,损伤肾小管[14]。甲襞视频毛细血管镜观察功能性毛细血管密度(FCD)及红细胞加速(RBCA) 可反映微循环状态。晚期肝硬化患者随着Child-Pugh分级加重,FCD、RBCA下降,提示微循环状态随着肝功能恶化而恶化[15]。上述肾脏炎症和微循环障碍进一步促进HRS-AKI发生。

肝硬化心肌病   肝硬化心肌病是指无其他已知心脏疾病的肝硬化患者出现心脏收缩、舒张功能障碍和伴QT间期延长的电机械耦合异常[16]。肝硬化时机体通过增加心输出量来代偿循环功能障碍,形成高动力循环,肝硬化心肌病使心脏应激反应异常,难以维持代偿性高动力循环,间接导致了HRS的发生。

一般性治疗   必须严格戒酒,鼓励患者摄入适量蛋白质以避免营养不良,蛋白质摄入量应根据每例患者的需求、合并症、是否存在肝性脑病及肾功能等情况而定。详细询问用药情况,以排除非甾体类抗炎药或其他肾毒性药物。暂停利尿剂、非选择性β受体阻滞剂和RAAS 抑制剂。对于容量超负荷患者应严格限制水钠摄入,无明显容量超负荷的患者应尝试给予精准的容量复苏(首选人血白蛋白,次选晶体液),如评估认为IAH和肾静脉充血是主要致病环节,可行腹腔穿刺或使用利尿剂。在床旁超声(POCUS)指导下制定容量管理策略有助于改善疗效[22]。如高度怀疑感染,尤其自发性腹膜炎,应行影像学检查、腹腔穿刺、血液、尿液及腹水培养,尽早使用抗生素治疗。

药物治疗   通常包括扩充血浆量和收缩内脏血管以逆转血流动力学异常。数十年来,人血白蛋白普遍用于肝硬化患者的扩容治疗。除具有扩容作用外,人血白蛋白还有重要的抗氧化和抗炎特性,有助于稳定血管内皮功能。人血白蛋白还能与内毒素结合,减少其对循环和肾功能的负面影响[23]。然而,人血白蛋白的临床试验结果却相互矛盾。ANSWER研究中,对于肝硬化腹水患者,在标准治疗基础上补充人血白蛋白可降低总死亡率及肝脏相关死亡率,同时降低感染、肾功能损害(包括HRS)、肝性脑病、电解质紊乱等并发症的发生率[24]。而在 MACHT研究中,米多君联合人血白蛋白未能降低肝硬化并发症(包括肾损害)的发生率[25]。ATTIRE研究中,相较于标准治疗组,通过补充更多人血白蛋白将血清人血白蛋白水平维持在>30 g/L未能降低肾功能不全的发生率,反而导致肺水肿发生率升高[26]。特利加压素是赖氨酸加压素衍生物,对血管加压素V1受体的选择性更高。特利加压素收缩内脏血管,降低门静脉血流量和压力,并使潴留在内脏血管床的血液回到体循环增加EABV,进而改善平均动脉压和肾脏灌注,逆转HRS。近期发表的系统综述显示,特利加压素在HRS逆转方面比其他血管活性药物更有效,并改善短期生存率[27]。特利加压素在欧洲和世界各地作为HRS的标准治疗[28],EASL推荐人血白蛋白联合特利加压素作为HRS-AKI的一线治疗。在北美进行的OT-0401、REVERSE 和 CONFIRM三项随机对照试验显示,特利加压素有利于逆转 HRS、缩短重症监护室住院时间和减少肾脏替代治疗。2022年美国食品与药物管理局(FDA)根据 CONFIRM 试验的结果,批准了特利加压素用于治疗成人 HRS-AKI[2,29]。CONFIRM研究中特利加压素最常见的不良反应包括腹痛(19.5%)、恶心(16%)、呼吸衰竭(15.5%)、腹泻(13%)和呼吸困难(12.5%)。鉴于CONFIRM研究中观察到呼吸衰竭高发,FDA发布了严重或致命呼吸衰竭的黑框警告。谨慎选择特利加压素的治疗对象至关重要,心肌或肠道缺血患者应禁用特利加压素,肝移植优先级高的患者[终末期肝病模型(MELD)≥35)],特利加压素的风险很可能大于获益,且特利加压素相关的不良反应可能导致患者失去肝移植机会。此外,SCr>5 mg/dL 的患者不太可能从特利加压素中获益,慢加急性肝衰竭(ACLF)3级的患者呼吸衰竭的风险很大,不推荐特利加压素治疗[30]。

手术   手术治疗包括TIPS和肝移植。TIPS有效降低门静脉压力,但可能加重肝脏缺血诱发肝衰竭,对于残余肝功能较好的患者,TIPS可改善预后[31]。肝移植是目前HRS-AKI唯一的根治方法,肝移植后肾脏恢复率可达76%,1年生存率为97%[32]。

器官支持   主要包括人工肝支持系统和肾脏替代治疗。RELIEF研究发现分子吸附再循环系统(MARS)虽能降低SCr、胆红素水平,改善肝性脑病,但未能改善28 d存活率[33]。对于缩血管药物治疗无应答的1型HRS患者,肾脏替代治疗不能改善30 d及180 d存活率[34]。

新兴疗法   重组人松弛素2 (serelaxin)是一种新型的肾血管舒张剂,可降低肾血管阻力,增加肾血流量,逆转内皮功能障碍。肝硬化动物模型研究发现serelaxin能降低肝内血管阻力,改善门静脉高压。一项探索性Ⅱ期随机临床试验发现,代偿期肝硬化患者使用serelaxin治疗后,肾动脉总血流量增加了65%[35]。但目前尚未见其在HRS-AKI患者中的研究报告。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号