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硝酸酯类药物耐药人群的
急诊快速识别
ALDH2基因多态性影响硝酸酯耐药，它常见突变为野生型中的谷氨酸被替换为突变型中的赖氨酸。ALDH2基因野生型（G等位基因）催化GTN代谢活性正常，突变型（A等位基因）该催化能力减弱，导致临床疗效不佳。文献报道GTN治疗有效组的心绞痛患者中野生纯合型所占比例显著增高，疗效强、起效快。
ALDH2基因多态性存在地域和种族差异。亚洲人群无催化活性的突变纯合型比例可高达40%，特别集中于东亚人群。中国人群有30%~50%存在该酶的基因突变；中国不同地区该酶纯合型突变频率不同，其中以东南部闽南和粤东的汉族人突变频率最高，从东南到西北呈明显下降趋势。中国人群研究发现，无论是否有冠心病，舌下含化GTN后只有ALDH2野生型受试者心排血量增加，提示GTN疗效受该酶基因多态性的显著影响。
ALDH2具有脱氢酶、酯酶和还原酶活性，是酒精和GTN代谢的关键酶，东亚人群饮酒后脸红与ALDH2脱氢酶活性降低有关，是乙醛堆积引起毛细血管扩张所致，同时，这类人群也会存在GTN向NO的代谢转化异常。该酶活性位点Cys302既是GTN生物活化的关键位点，也是醛代谢的关键位点。急诊舌下含化GTN是心绞痛急性发作的标准治疗，可通过询问患者饮酒后颜面是否发红，快速识别患者可能的ALDH2基因型，可能第一时间预测硝酸酯类药物疗效，规避硝酸酯低反应性或耐药。饮酒脸红两步法识别硝酸酯类药物耐药或低反应性简易流程如图1。
a为12.5 g酒精是"饮酒1次"单位的酒精含量，如12.5 g酒精=3.5%啤酒355 ml
▲图1 饮酒脸红两步法识别硝酸酯类药物耐药或低反应性流程
硝酸酯类药物低反应性
及耐药人群的临床处理对策
目前尚无一致的有效治疗方案，提早识别和预防是重中之重。及时识别硝酸酯类药物耐药，特别是对GTN无反应的急性心脏事件患者，具有重要的临床价值，一旦发现无反应或者低反应性患者，中西医结合治疗应该得到重视。目前有以下几种方案可供选择。
(1)硝酸酯耐药一般可采取间歇给药及增量给药等方法预防。每天大于12 h的无药期，能有效防止硝酸酯血流动力学作用降低。可增加β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂，防止硝酸酯类药物反跳现象。临床实践中也有其他硝酸酯应用效果减弱后更换为硝普钠效果改善的观察。
(2)联合用药对抗神经内分泌激活和容量扩张。硝酸酯类药物联合ACEI或ARB，可改善神经激素活化；但是使用利尿剂的作用不肯定。有研究发现内皮素受体拮抗剂可以改善ISMN及ISDN诱导的内皮功能不全。
(3)补充GTN代谢转化途径的关键因子治疗。补充叶酸调节四氢生物蝶呤代谢，恢复一氧化氮合酶生物代谢，可逆转内皮功能障碍；巯基供体药物，如N-乙酰半胱氨酸通过与GTN直接非酶促结合可增强其作用，且有利于恢复ALDH2活性，防止硝酸酯耐药。
(4)抗氧化剂治疗。动物实验中抗氧化剂可维持硝酸酯类药物的血管敏感性，但临床抗氧化剂作用有限，有待直接靶向线粒体的药物开发。
(5)其他药物。①肼苯哒嗪可有效湮灭过氧亚硝基，与GTN联合使用可改善充血性心力衰竭患者左室功能、运动耐量和长期生存。②卡维地洛有内皮保护及抗氧化作用，在高血压或充血性心力衰竭患者中，应用该药可维持耐药动脉对GTN的血管扩张作用。③他汀类药物可独立于调脂之外防止血管超氧化物形成，临床应用可抑制GTN诱导的内皮功能障碍和耐药发生。
本文来源：中华急诊医学杂志, 2022,31(9) : 1174-1181
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