“耐药”恐怕是所有肿瘤医生和患者最怕、也是最关心的一个问题。对于肿瘤医生来说，充分了解耐药产生的机制和应对方案则至关重要。

耐药性是指患者使用药物之后产生的对药物局部的吸收代谢出现了异常，从而导致药物的疗效下降，甚至不发挥作用，我们就称患者对该药物产生了耐药性。

耐药产生的原因有很多：最主要的还是发生了新的基因突变。

内分泌治疗是针对ER（雌激素受体）的高表达进行针对性的治疗，如果中途出现ER缺失或者ER基因发生了改变，就会产生内分泌治疗耐药；

靶向治疗本身的治疗原理也是针对特定的基因突变找到治疗靶点，但是如果在治疗的途中又产生了新的基因突变，那么针对该靶点的治疗药物可能就会失效。

还有很多其他的耐药因素：比如生长因子受体通路活化，肿瘤微环境改变等等，都是继发性内分泌耐药的主要机制。

研究表明他莫昔芬（TAM）耐药可能与cyclinD1地过表达有关，而cyclinD1-CDK4/6复合物在肿瘤细胞增殖中有促进作用。因此，CDK4/6抑制剂成了TAM耐药后的首选。

Ⅲ期研究MONARCH2，探索了氟维司群+Abemaciclib用于内分泌耐药后的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。结果显示，Abemaciclib+氟维司群组患者相比安慰剂+氟维司群组可显著延长无进展生存（PFS）期， mPFS分别为16.4个月对9.3个月。

Ⅲ期研究PALOMA3评估了另一个CDK4/6抑制剂哌柏西利+氟维司群方案用于内分泌耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在ITT人群中，哌柏西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群组，显著延长PFS（9.5 vs 4.6个月，P<0.001）。

结果显示无论是氟维司群联合Abemaciclib或是哌柏西利，都对内分泌治疗耐药的患者有效。

在芳香化酶抑制剂(AI)耐药后的患者中，约20%~50%的患者可检测到ESR1突变。氟维司群属于ER下调剂，可高亲和力地结合、阻断并下调ER，包括突变的ERα蛋白，从而达到抑制肿瘤的作用。临床试验结果证实，ESR1突变的患者，接受氟维司群治疗可以显示出一定的疗效。

SoEFA研究中入组了723例非甾体类AI（NSAI）治疗后进展的绝经后HR+晚期乳腺癌，1:1:1随机分配至3个治疗组：氟维司群+阿那曲唑（n=243）、氟维司群+安慰剂（n=231）、依西美坦（n=249），主要终点为PFS。结果显示，在ESR1突变的患者中，含氟维司群方案组明显优于依西美坦单药组，mPFS分别为5.7个月和2.6个月（HR=0.52；95%CI：0.30-0.92；P=0.02）。

在ER+乳腺癌中，生长因子受体以及下游信号转导通路PI3K/AKT/m-TOR的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一，抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的异常激活可作为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的治疗策略，其中mTOR抑制剂的研究最为成熟。

一项II期研究PrECOG0102，探索了氟维司群+依维莫司用于AI治疗耐药的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌，结果显示，氟维司群+依维莫司相比于单用氟维司群，可显著延长PFS，两组mPFS分别为10.4个月对5.1个月（HR=0.60；95%CI：0.40-0.92；P=0.02）。

很多三阴乳腺癌患者在靶向治疗耐药后，没有更多的靶向药物选择，只能选择化疗，虽然副作用大，但对于癌症的治疗仍然是有效的，并且很多患者在接受化疗一段时间后，又恢复了对靶向药物的敏感性，从而重新回到了靶向治疗。

这是因为，在化疗的过程当中，患者可能会发生新的突变，或者重新恢复对药物的敏感性，称为“复敏”。

现在在很多乳腺癌的后线治疗方案中都会在靶向药的基础上联合上化疗，NCCN及CSCO指南中也是这么推荐用药的。因为这样就可以避免了定向选择的问题，有助于延缓靶向药耐药的到来。

多种类型药物的联合使用也是这个道理，比如氟维司群+CDK4/6抑制剂、CDK4/6+AI等等，但是如果其中一个药物已经耐药了，就需要停掉了。

近日，顶尖学术期刊《细胞》上又发表了一项新研究，让我们对如何攻克癌细胞耐药产生了新的思路：当外界对人体进行化疗的“强力攻势”时，癌细胞感受到威胁后，会进入一种缓慢分裂状态（slow-dividing state），这种状态能够帮助癌细胞度过由化学疗法造成的恶劣环境，即产生耐药。

“肿瘤就像一个完整的生物体，能够进入缓慢分裂的状态，节省能量，提高存活能力。”O'Brien博士描述道，“你可以把这些癌细胞想象成进入冬眠的熊”另一位研究作者Aaron Schimmer补充说。

冬眠的熊会醒来。在停止使用化疗药物处理后，癌细胞们也会再次迅速增殖。

那么，是否可以让进入“冬眠”的癌细胞不再复苏呢？

可喜的是，研究人员根据这一现象找到了针对这种耐药性的抗癌策略。

“冬眠”的癌细胞为了在没有其他营养物质的情况下存活，会开启“自噬”模式，即破坏自身的蛋白质或其他细胞成分为自己供养。研究者对这些冬眠的癌细胞用了一种抑制自噬的小分子后，癌细胞就没有了营养供给，失去了保护机制，很快就被化疗药物成功杀死了！

这项研究为克服癌细胞耐药又提供了新的思路。

联合用药已经在临床上很常见了，那么如果在化疗或靶向药物的基础上与抗细胞自噬药联用，可能就可以大大延缓患者“耐药”的到来，绝不仅仅是1+1=2的效果。

而且如果“耐药”就像文献中提到的那样是在“冬眠”，那么是不是我们暂缓用药一段时间，或者换其他的药物，再用回这个“已经耐药”的药还依然有效呢？这可能也是今后治疗上的一个新思路。

科学家们还在不断地研究新药，发现新靶点，治疗新思路，在不久的将来也会应用在临床中，造福患者。

汝爱一生平台发布