研究成果在JAMA Oncology在线发表

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，尽管随着治疗进步患者预后得到显著改善，但脑转移患者的预后仍不理想。其中HER2阳性乳腺癌出现脑转移的风险较高，高达50%的患者会发生脑转移。目前，手术和/或局部放疗是脑转移的主要治疗手段，但仍有相当比例的患者在局部治疗后1年内出现脑部病灶原位复发或新发颅内远处转移。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）由于可以穿透血脑屏障而备受关注，在HER2CLIMB研究和PERMEATE研究中，图卡替尼和吡咯替尼均展现出对于乳腺癌脑转移灶的有效控制。然而，颅内病灶进展依然是导致系统治疗失败的主要原因。BROPTIMA研究旨在探索局部放疗与吡咯替尼联合治疗的有效性和安全性 ，明确联合方案是否能进一步降低1年内的疾病进展风险。

BROPTIMA研究是一项单中心、单臂、Ⅱ期临床研究。入组HER2阳性经MRI证实的脑转移患者。患者入组后根据研究方案接受放疗联合吡咯替尼及卡培他滨，研究者根据脑转移灶的大小、数量以及脑实质病变的位置为患者选择全脑放疗（WBRT）或分次立体定向放疗（FSRT）方案。研究的主要终点是1年中枢神经系统（CNS）-无进展生存（PFS）率，次要终点包括CNS-客观缓解率（ORR）、PFS、总生存（OS）、安全性和认知功能。

图1 BROPTIOMA研究设计

2020年1月至2022年8月，研究共入组40例乳腺癌脑转移患者，患者基线情况见表1。值得一提的是75%的患者基线时存在神经系统症状；所有患者既往都接受过曲妥珠单抗的治疗。

表1 患者基线特征 （上下滑动）

主要研究终点一年CNS-PFS率达74.9%（95% CI，61.9~90.7)，超过预设达到了主要终点。中位CNS-PFS时间达18.0个月（95% CI, 15.5~NA），CNS-ORR达85%，展现出局部治疗+系统治疗联合方案的惊喜结果。在颅内病灶有效控制的同时，吡咯替尼依然展现出对于颅外病灶的有效缓解，整体的中位PFS时间达到17.6个月 (95% CI, 12.8~34.1)。

图2 CNS-PFS（A）和整体PFS（B）

图3 颅内病灶缓解情况和治疗持续时间

安全性方面，放疗的联合并没有显著增加吡咯替尼和卡培他滨的不良反应，安全性与既往研究数据一致。在29例接受分次立体定向放疗的患者共67个病灶中，其中4个病灶观察到无症状的放射性坏死（6%）。简易精神状态检查表（MMSE）评估神经认知功能结果显示大部分患者的神经认知功能保持稳定，表明这一联合治疗方案并不会引起显著的中枢神经系统功能损伤。

颅脑局部放疗联合吡咯替尼和卡培他滨治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌脑转移的患者获得长期生存获益，同时这一联合治疗方案展现出可接受的安全性和稳定的神经认知功能。为乳腺癌脑转移的治疗提供了极具参考价值的临床数据!

随着抗HER2靶向药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的广泛使用，HER2阳性转移性乳腺癌的生存时间明显延长。但是伴随患者生存时间的延长，该类患者脑转移的发生率可以高达50%。

放射治疗是脑转移癌最常用的局部治疗手段，立体定向放射治疗（SRT）或者全脑放疗（WBRT）后1年内仍然有超过50%的患者会出现颅内新发转移或者原位复发。而小分子TKI，如拉帕替尼（lapatinib）、来那替尼（neratinib）、图卡替尼（tucatinib）和吡咯替尼（pyrotinib）能够有效作用于颅内病灶，降低颅内新发转移灶的出现概率。

PERMEATE研究中报道，吡咯替尼联合卡培他滨在既往未接受脑放疗的患者中位PFS时间为11.3个月，58%的患者颅内进展。HER2CLIMB研究中报道，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的三药方案的中位PFS时间为9.9个月，1年内CNS-PFS率也仅为42%。无论是局部放疗，还是TKI类药物治疗，12个月内颅内疾病进展的发生率都超过50%。我们研究的初衷旨在探索全身治疗与局部治疗的联合治疗模式，以期进一步降低颅内疾病的进展风险。

BROPTIMA研究是目前国际上乳腺癌领域唯一发表的证明脑放疗联合TKI药物可以降低颅内疾病进展风险的前瞻性临床研究。与PERMEATE研究的结果相比，联合治疗的模式从数据上延长了患者的CNS-PFS时间。当然，两项研究在入组人群基线特征中存在一定差异，BROPTIMA研究入组患者基线伴颅外转移的比例更低（88%对55%），但更高比例的患者有脑转移相关的神经症状（32.5%对75%），且32.5%的患者颅内病灶大于3 cm。

在目前的临床实践中，对于脑转移患者来说，吡咯替尼联合卡培他滨用药后如果出现进展，可以选择的有效药物并不多，尽管德曲妥珠单抗DS 8201在HER2阳性脑转移的后线治疗中取得了不错的疗效，但是其高昂的价格和药物可及性阻碍了临床上的使用。从经济学角度，用最低的成本取得尽可能长的无病生存期对大部分患者来说可能是最合适的选择。

放射治疗技术的进步也为联合治疗的安全性提供了可靠的技术保障，由于全脑放疗对认知功能的影响，我们在设计研究的时候考虑对≤10个病灶尽可能采用SRT治疗。在40例患者中，70%的患者接受了针对病灶的SRT治疗，只有30%的患者采用全脑放疗。我们发现接受SRT治疗的患者，采用简易认知功能评估量表（MMSE）评估的认知功能基本上没有明显下降，而接受全脑放疗的患者在放疗后2个月的评估中出现了下降。

尽管如此，有2例接受全脑放疗的患者在治疗后2年的MMSE评分显示认知功能仍未明显下降，这和近期Palmer JD教授的研究观点似乎一致， 对于脑转移癌全脑放疗后1年以上没有复发的患者来说，肿瘤的控制也会给患者带来生活质量的获益。

当然，由于我们的研究是一项单臂单中心的Ⅱ期研究，结果的解读存在一定的局限性，需要更大样本的前瞻性随机对照研究来证实。

本项研究是一个研究者发起的单臂单中心的Ⅱ期研究，自2020年1月开始入组第1例患者，到2022年8月份患者入组结束，共经历了2年多的时间。在此期间，PERMEATE研究报道了吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性活动性脑转移乳腺癌患者的结果，受此影响，很多到放疗科就诊的患者往往是接受吡咯替尼和卡培他滨治疗后进展的患者，我们研究的入组开始变得缓慢。

但在我们的临床观察中，药物（吡咯替尼和卡培他滨）联合放疗的患者确实很少在1年内出现进展，而且不少患者在脑转移治疗后仍有不错的生活质量，尤其是接受SRT的患者，患者的神经认知功能受影响很小。在随访过程中，可以看到这些患者能够正常从事工作、出去旅游、享受家庭生活，我们为延长了这些患者的无病生存时间、增添了他们对生活的信心感到高兴，这也是我们坚持将这项研究完成的动力。在患者入组和随访的过程中，我们也衷心感谢医院多学科团队给予我们的信任与支持。

另外，在研究设计的过程中，我们也参考了NRG/RTOG 1119研究，这是一项放疗同步拉帕替尼增敏对比单纯放疗的Ⅱ期多中心随机对照研究，这项研究的结果于2023年7月在放疗领域权威杂志红皮杂志发表，结果表明，放疗联合6周的拉帕替尼放疗增敏治疗并不能提高放疗后12周观察到的颅内病灶CR率。相比他们的研究设计，我们认为两种治疗模式立体的协同作用可能是发挥最佳疗效的基础，将CNS-PFS作为研究终点可能更合理，我们的研究结果也证明了我们的预设目标。

郭小毛 教授

复旦大学附属肿瘤医院党委书记

上海市质子重离子医院（复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心）院长

放射治疗中心教授，主任医师，博士生导师

上海市优秀学科带头人

享受国务院“政府特殊津贴”专家

中国抗癌协会副理事长

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会主委

主要从事乳腺肿瘤和腹部肿瘤的放射治疗（含质子重离子治疗），尤其在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤疾病的放射治疗及多学科综合治疗方面有较深的研究

承担国家科技部“863”计划、国家自然科学基金、上海张江国家自主创新示范区专项发展资金重大项目等多项科研项目，先后在国内外肿瘤权威杂志发表论文百余篇

俞晓立 教授

复旦大学附属肿瘤医院主任医师，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院放疗中心副主任

中华医学会肿瘤学分会青年委员会 委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会 副主任委员

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会 常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会 委员

上海市医学会放射治疗专业委员会 副主任委员

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员

上海市抗癌协会放疗专业委员会 委员

主要研究方向为乳腺癌放射治疗相关临床及转化性研究

以项目负责人身份主持国家自然科学基金面上项目一项及青年研究项目一项，担任国家重点研发计划专项子课题负责人，以第一作者及通讯作者发表SCI论文36篇

杨昭志

复旦大学附属肿瘤医院  副主任医师  博士

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌青委委员

上海市抗癌协会乳腺癌专委会委员

上海市抗癌协会放射治疗专业青委委员

上海市抗癌协会姑息治疗青委常委

长江学术带乳腺联盟委员 

2016.7-2016.8 美国Scripps质子中心学习质子放疗

2018.6-2018.9  美国俄亥俄州立大学詹姆斯癌症中心访问学者

以第一作者或者通讯作者在JAMA Oncology, Radiotherapy and Oncology, International Journal of  Radiation Oncology, Biology and Physics等发表文章22篇

孟晋

复旦大学附属肿瘤医院

射治疗中心 副主任医师 博士

上海市抗癌协会放射治疗专委会青年委员

上海市女医师协会乳腺专委会委员

徐汇区医学会肿瘤专委会秘书

主要研究方向为乳腺癌放疗相关临床及转化性研究

主持国家自然科学青年基金1项、上海市卫健委青年基金1项

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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中国医学论坛报 黄琳琳整理