1例59岁男性患者，因“咳嗽、气促1年半，发现甲状腺毒症3d”就诊。

患者1年半前出现反复咳嗽、气促，于呼吸科就诊结合影像学及病理检查，考虑为“左肺上叶恶性肿瘤（左上肺低分化鳞状细胞癌，cT1bN₂M₀，ⅢA期）”，行一线第1~4周期TC方案化疗及双侧肺部病灶螺旋断层放射治疗系统（TOMO）放疗。1年前行淋巴结活检，根据病理结果考虑患者为多原发肺癌，即同时合并“右肺上叶恶性肿瘤（右肺腺癌cT2aN2M0，ⅢA期）”，行二线1~3周期培美曲塞+顺铂（PP）方案化疗联合帕博利珠单抗治疗。10个月前起行二线第4~7周期单药培美曲塞（P）方案联合帕博利珠单抗治疗。因肠道反应不能耐受，随后第8~15周期行单药帕博利珠单抗治疗，在第14周期治疗时发现轻度甲状腺毒症。本次入院拟行第16周期治疗，复查甲功发现甲状腺毒症较前加重。患者近期有怕热，但无心悸、手抖、颈部疼痛等不适，胃纳可，体重无明显减轻。现患者为求进一步诊治来我科门诊。

体格检查：血压130/82mmHg，心率75bpm，律齐。心、肺、腹部查体阴性。眼球无突出，甲状腺Ⅱ度肿大，质地韧，无压痛。双下肢无凹陷性水肿。

为进一步明确甲状腺毒症原因，予复查甲状腺功能，完善甲状腺相关抗体检测以及甲状腺彩超，并整理患者肿瘤免疫治疗以来历次甲功情况（图1、表1）。因患者近期行增强CT检查，故未予行甲状腺摄碘率测定。

图1 患者肺癌免疫治疗以来甲状腺功能的变化

表1 患者肺癌免疫治疗以来甲状腺功能汇总

三碘甲状腺原氨酸（TT3）4.3nmol/L、甲状腺素（TT4）244.0nmol/L、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）14.0pmol/L、游离甲状腺素（FT4）33.4pmol/L、超敏促甲状腺激素（TSH）<0.005uIU/ml，甲状腺球蛋白72.6ng/ml，抗甲状腺球蛋白抗体401.0IU/ml，抗甲状腺过氧化酶抗体<9.0IU/ml，促甲状腺激素受体抗体<0.8IU/L。促肾上腺皮质激素（8点）42.6pg/ml，皮质醇（8点）436.0nmol/L。

甲状腺彩超：甲状腺右叶46mm×24mm×21mm，左叶38mm×13mm×13mm，峡部3mm；甲状腺双侧叶回声增粗不均匀，整体呈低回声，内见散在点状强回声，甲状腺内血流较丰富。考虑甲状腺弥漫性病变，甲状腺炎可能。

结合患者肿瘤免疫治疗史及甲状腺相关抗体、彩超检查结果，考虑为肿瘤免疫治疗诱导破坏性甲状腺炎，导致甲状腺毒症。因患者无明显高代谢症状，甲功检查提示轻度甲状腺毒症，嘱患者注意休息，密切监测甲功，观察病情变化，内分泌科门诊随访。患者继续按计划行肺癌免疫治疗。随访过程中第19周期帕博利珠单抗治疗前，复查甲功发现患者FT3、FT4明显降低，TSH显著升高，遂暂停本次免疫治疗，再次内分泌科门诊就诊。患者否认明显乏力、怕冷、水肿等不适，予以左甲状腺素钠片50μg每日一次口服，门诊继续随访。

免疫检查点抑制剂（ICPis）是目前十分受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，已在多种肿瘤治疗中应用。ICPis主要包括程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂及其配体（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂。ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，过度活化的免疫细胞也可导致机体自身免疫损伤，即免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs累及多个系统，其中内分泌不良反应是常见的不良反应之一。主要累及的内分泌腺体包括甲状腺、垂体、胰腺和肾上腺等，引起相应的腺体功能障碍。腺体功能障碍有时是致命的，因此早期识别和治疗对于改善患者预后具有重要意义。

甲状腺功能障碍是ICPis治疗最常见的内分泌irAEs，多见于PD-1抑制剂治疗（发病率约5%~10%），高于PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂（分别约为0~5%）。甲状腺功能障碍多发生于ICPis用药后的几周至几个月内，但也可发生在停药后2~3年，表现为甲减或甲状腺毒症。不少患者会经历由甲状腺毒症向甲减的转变，也即破坏性甲状腺炎的临床经过。多数患者早期无明显症状，容易漏诊。本例患者是使用了PD-1抑制剂9个月余后发生了甲状腺炎，先表现为轻度甲状腺毒症，然后转变为显性甲减。

发生甲状腺毒症时，测定TRAb有助于病因的鉴别。必要时可以进行甲状腺核素扫描及摄碘率来明确是否为Graves病导致的甲亢。ICPis相关的甲状腺毒症一般都是破坏性甲状腺炎导致的，Graves病罕见。因此，患者出现甲状腺毒症后，短期内可能出现甲功的巨大变化，由甲状腺毒症演变为显性甲减，因此应每2~3周复查甲状腺功能，以便及时发现甲减。部分甲减患者会逐渐恢复，但显性甲减常常是不可逆的，终生需要甲状腺激素替代治疗。

目前建议在ICPis使用前常规检测甲功，使用后的前3~6个月需要每治疗周期前或每月监测甲功。但需要注意的是超出此时间窗口仍有可能会发生甲状腺功能障碍，如本例患者即是发生在用药后9个月余。因此，如患者治疗后6个月内未发生甲状腺功能障碍，之后还需要监测甲功，但可酌情延长甲功复查周期，并注意观察患者有无甲状腺功能障碍的症状。另外，多项研究发现基线甲状腺自身抗体阳性的患者使用ICPis更易发生甲状腺功能障碍。

ICPis治疗后发生甲状腺功能障碍时，也要注意监测肾上腺皮质功能。一方面，垂体炎也是ICPis治疗后的常见内分泌irAEs，可导致继发性肾上腺皮质功能减退。另一方面，如果甲减为继发性而非原发性时，更应及时评估肾上腺皮质功能。当合并肾上腺皮质功能减退时，激素替代治疗应先给予补充糖皮质激素，临床情况稳定后再补充甲状腺激素。

ICPis治疗出现甲状腺irAEs后，轻度甲状腺功能障碍可继续ICPis治疗，中重度的甲状腺功能障碍可暂停ICPis治疗，待症状消失、甲功基本恢复正常后重新启用ICPis，一般不需要永久性停用ICPis。另外，现有的研究表明甲状腺irAEs可能是抗肿瘤免疫反应的标志物，发生甲状腺irAEs的患者较甲功正常的患者生存期延长，死亡率更低，预后更好。