瑞戈非尼凭借既往随机对照临床研究中亚洲人群的治疗数据在中国获批上市，真实世界研究可进一步验证瑞戈非尼在亚洲人群，特别是中国人群中的真实疗效。随机对照试验研究设计中，多以标准剂量起始，无法耐受时减量治疗；而在临床实践中，多以低剂量起始，逐渐递增至高剂量。因此，临床试验与真实世界中患者依从性可能存在差异，高剂量可导致中途停药治疗，影响疗效；低剂量起始可提高患者依从性。

周爱萍教授牵头发起的单中心/多中心真实世界研究为回顾性研究，纳入2018年5月~2019年12月期间采用瑞戈非尼治疗的晚期肠癌患者，分析瑞戈非尼在二线以上治疗中的剂量、疗效和安全性。研究表明，以瑞戈非尼80mg为起始剂量，每周递增，最终仅约1/4的患者可递增至160mg足量治疗，而更多患者则维持80mg或120mg，这一研究充分体现了瑞戈非尼在中国人群中的真实数据，并取得了较好结果，总体人群中位总生存期（OS）达11个月左右，120mg剂量组可达14~16.7个月，且既往贝伐珠单抗治疗不会影响患者获益。对比既往CORRECT和CONCUR研究，瑞戈非尼在中国患者中的OS显著优于全球或亚洲人群，提示瑞戈非尼可为中国患者带来更佳获益。虽然受限于样本量不足，120mg相比80mg或160mg无显著统计学差异，但仍可见120mg剂量的优势，或为中国人群最适剂量，且可根据患者耐受性，上下调整至160mg或80mg，在保证治疗疗效的同时，兼顾毒副反应，对临床具有较大的指导意义。

在实际临床中，多数患者可耐受80mg剂量，1/3左右患者可耐受120mg，而仅有少数患者可耐受160mg。主要副作用为手足综合征、黏膜炎等皮肤反应或腹泻等消化道不良反应。临床医生需结合患者器官功能、肿瘤负荷及不良反应情况综合评估，斟酌剂量，以平衡不良反应和治疗疗效。

对于瑞戈非尼联合免疫治疗，日本REGONIVO研究采用瑞戈非尼120mg起始+纳武利尤单抗3mg/kg方案；北美REGONIVO研究以瑞戈非尼80mg起始，逐渐递增至120 mg，纳武利尤单抗为480mg。目前在临床中，考虑到不良反应和经济因素，往往多采用瑞戈非尼80mg起始+纳武利尤单抗3mg/kg双周治疗方案，后续可根据评效和耐受性进行剂量调整。

瑞戈非尼最早获批用于晚期肠癌三线治疗，联合免疫治疗可获得更高缓解率和更长缓解时间。临床中对于耐受性较好的优势人群，如晚期结直肠癌肺转移、淋巴结转移患者，可通过瑞戈非尼联合免疫治疗实现更好获益；肝转移患者瑞戈非尼联合局部治疗或为更好策略。此外，也可开展瑞戈非尼联合FOLFOX/FOLFIRI方案或Chemo-break维持治疗策略相关研究，探索瑞戈非尼是否可治疗前移，用于晚期肠癌前线治疗，更好造福患者。

将近50%的晚期肠癌患者会发生肝转移，是影响患者长期预后的主要制约因素。对于肠癌肝转移患者，延长生存期和改善生活质量是临床治疗中的难点。近年来，肠癌领域取得显著进步，肝转移治疗效果获得明显改善，这离不开多学科诊疗（MDT）团队的合作和努力，使很多初始不可切除肠癌患者转化为可切除，甚至达到无疾病状态（NED）。

对于肠癌肝转移，可根据治疗目的和治疗结局进行患者细分，选择针对性方案。多数采用联合化疗，根据基因分型和肿瘤位于左、右半结肠位置，选择联合靶向治疗方案。对初始不可切除转化为可切除的患者，可通过手术或局部治疗，实现R0切除或NED状态；对晚期无法完全切除且不耐受化疗患者，可口服瑞戈非尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合局部治疗，争取获得局部控制，延长生存。

晚期肠癌多为微卫星稳定型（MSS），微卫星不稳定型（MSI）占比仅约5%，因此，95%左右的肠癌患者无法从免疫单药治疗中获益。瑞戈非尼可作用于VEGFR1/2/3、PDGFR、KIT、CSF1R等多个靶点，调节免疫微环境，下调免疫抑制因子表达，联合免疫治疗可使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，改善免疫治疗疗效。2019年ASCO会议报道的REGONIVO研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗客观缓解率（ORR）可达33%，开启了瑞戈非尼联合免疫治疗模式的新理念，也期待未来更多临床数据的积累，可促进这一模式的推广应用，为更多患者提供新的选择。晚期肠癌治疗的快速发展，已使患者平均OS从10个月延长到30个月。对于经过一、二、三线治疗后，身体状况和体能状态仍较好的患者，可给予靶免联合治疗，进一步改善患者生存质量。

对于MSI-H型患者，免疫治疗单药优于传统的化疗联合靶向治疗，因此免疫治疗是首选的方案。治疗目的通常决定着治疗策略。当肿瘤进展特别快，临床症状比较重，需要迅速控制肿瘤、改善患者生活质量的情况下，免疫治疗单药是远远不够的，需要联合化疗或抗血管生成的靶向治疗。靶免联合治疗可起到非常好的协同作用。当肿瘤负荷较大时，还需考虑更积极的策略，甚至可以考虑靶免联合加上化疗，给患者争取更多的生存机会。

以瑞戈非尼为代表的多靶点TKI联合免疫治疗的作用机制主要有以下几点。一是瑞戈非尼对VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多个靶点都具有阻断作用。VEGFR受体阻断可抑制肿瘤血管生成，最大程度保证肿瘤血管正常化，使药物进入肿瘤局部的顺应性增加，延缓耐药发生。二是对肿瘤细胞有直接杀伤作用。可增加抗原递呈细胞的活性，激活细胞毒性T细胞的活化。此外，瑞戈非尼可纠正肿瘤细胞免疫逃逸微环境，主要通过抑制PD-L1表达、抑制肿瘤释放IL-6/IL-10/VEGFR等炎症因子及免疫抑制因子、以及抑制骨髓来源的抑制细胞进而抑制T-reg细胞分泌来产生效果，此时的微环境有利于增效免疫治疗。

瑞戈非尼自2018年进入临床应用以来，为晚期肠癌患者三线治疗提供新的选择，从肿瘤全程管理的角度来讲，或可考虑将其提前到二线治疗中使用，以期为患者带来更多生存获益。

肝转移是结直肠癌（CRC）常见且特殊的临床亚型。在多学科团队（MDT）会诊中CRC肝转移患者占比较高，约73.4%。肝转移患者虽能在MDT会诊中获得生存获益，但预后普遍较差，中位生存期仅17个月。对于可切除的CRC肝转移可直接施行结直肠及肝转移病灶的联合切除；若不可切除则需进一步行分层评估，其中约24%患者为潜在可切除，这部分患者经过转化治疗后可获得手术切除的机会，尽管转化治疗可延长潜在可切除患者总生存期（OS），但其5年生存率仍有待提高。而不可切除的CRC肝转移患者其5年生存率仅6%-10%左右。因此，CRC肝转移患者治疗难点在于如何通过MDT会诊使患者成功获得转化机会，最终延长患者OS。

随着治疗手段和药物品种日益丰富，CRC患者OS逐渐延长，多线患者治疗的比例在逐渐增加。指南推荐CRC肝转移患者的三线治疗方案为多靶点靶向药物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼等。瑞戈非尼可阻断VEGF及其旁路EGF、FGF、PDGF通路，从而抑制肿瘤血管生成、控制肿瘤细胞生长；同时，瑞戈非尼可通过阻断TIE-2和CSF-1R改善肿瘤免疫微环境。临床上对于MSS型CRC患者给予的关注度更高，因为此型别患者占比较高且对免疫治疗的效果欠佳。MSS型病灶中PD-L1的表达较低、肿瘤突变负荷较低、肿瘤微环境为免疫沙漠或免疫豁免型，但VEGF的表达较高。瑞戈非尼可改善MSS型患者肿瘤免疫微环境，为免疫治疗打开局面，增加免疫细胞浸润、调节肿瘤血管正常化。

瑞戈非尼的多通路阻断提高了抗肿瘤治疗疗效，多作用靶点为瑞戈非尼后续的联合治疗奠定了良好的理论基础。瑞戈非尼与免疫及化疗药物联合均具有协同增效作用，联合治疗可提高缩瘤率并降低肝转移的发生率。此外，瑞戈非尼还可联合其他局部治疗方式，包括经导管动脉化疗栓塞术、肝动脉灌注化疗等。（本文由张雅敏教授审校）