指南首次将HER2状态由传统的“阳性/阴性”二分法扩展为“高、中、低、不表达”四级，要求免疫组化（IHC）与FISH检测必须联用，以避免把IHC 2+/FISH阴性的“中表达”误判为潜在获益人群。这一变革直接对应治疗决策：HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）且PD-L1 CPS≥1的患者，一线推荐曲妥珠单抗+化疗+帕博利珠单抗（KEYNOTE-811，ORR 74% vs 51%，PFS 10.9 vs 7.4个月）；CPS<1者则维持曲妥珠单抗+化疗。三线治疗同样迎来大洗牌：既往Ⅰ级推荐的阿帕替尼、纳武利尤单抗被删除，德曲妥珠单抗（T-DXd）与维迪西妥单抗（RC48）并列Ⅰ级，前者凭DESTINY-Gastric01/06研究（ORR 53.1%，CR 9%，mOS 12.5 vs 8.4个月）成为HER2高表达人群的首选，后者则凭C008研究（ORR 24.8%，mOS 7.9个月）覆盖高表达与中表达（IHC 2+/FISH-）双重人群，实现ADC药物在末线的“双剑合璧”。

当HER2与PD-L1的“钥匙孔”逐渐被填满，Claudin 18.2这条几乎只在胃黏膜分化的紧密连接蛋白，成为胃癌靶向版图里最具“差异化”的新锁芯。202CLDN18.2：从“差异化标记”到“一线Ⅰ级”5版CSCO指南首次把它的检测流程正式写进附录，并明确规定VENTANA平台下≥75%肿瘤细胞呈中-强膜染色方为阳性，同时建议胃镜活检不少于6-8块，以规避原发灶与转移灶间表达落差造成的假阴性——既往单中心回顾显示，采样<3块时假阴性率可高达18%，而多点活检可将漏检率压至5%以下。SPOTLIGHT与GLOW这两项覆盖欧美及东亚的Ⅲ期研究，为CLDN18.2的“晋级”提供了硬核数据：前者在CLDN18.2阳性/HER2阴性人群中，比较佐妥昔单抗联合FOLFOX与单纯FOLFOX，mOS从11.1个月延长至15.2个月，死亡风险下降24%；后者采用CAPOX为背景，mOS亦由8.8个月提升至14.1个月，PFS由4.8个月增至8.0个月，且客观缓解率从40%跃升至58%。两项试验的亚组分析均提示，表达水平越高（≥75%中-强染色）者获益幅度最大，HR值低至0.64，与PD-L1 CPS≥1的免疫联合获益幅度相当。正因如此，指南把佐妥昔单抗联合化疗写入一线Ⅰ级推荐（1A类证据），使胃癌一线治疗在HER2、PD-L1之外再添“第三把钥匙”，也意味着今后初诊患者必须同步完成HER2、PD-L1与CLDN18.2“三靶标”检测，才能配齐通往个体化治疗的“门锁”。从实验室差异化标记到一线标准选项，CLDN18.2用两项Ⅲ期生存数据完成身份跃迁，标志着胃癌靶向治疗正式步入“多钥匙”并行时代。

当HER2与CLDN18.2的“双钥匙”逐渐填满临床需求，胃癌靶向地图仍在向更深维度延伸。成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）作为上皮-间质交互的关键开关，在东亚人群中的过表达率约为8%-10%，且几乎不与HER2扩增重叠，为“去HER2”路径提供天然靶点。FIGHT研究是首个聚焦FGFR2b的Ⅲ期试验，共纳入亚洲、欧美共85家中心，随机比较Bemarituzumab（抗FGFR2b单抗）联合mFOLFOX6与单纯化疗的疗效。结果显示，在FGFR2b免疫组化≥2+的患者中，试验组中位总生存期达30.0个月，对照组为17.0个月（HR=0.56，95%CI 0.37-0.86），死亡风险降低44%；中位无进展生存期亦由9.9个月延长至14.1个月，客观缓解率从33%提升至58%，且不良反应可控。亚组分析提示，FGFR2b高表达（IHC 3+）患者获益更为显著，OS HR低至0.48，与HER2阳性接受曲妥珠单抗的历史获益幅度相当。基于此，2025版CSCO指南首次将Bemarituzumab联合化疗写入三线及以上Ⅲ级推荐（2B类证据），为HER2阴性且FGFR2b富集人群提供可选的精准路径。

血管靶向方面，VEGFR2抑制剂呋喹替尼继结直肠癌之后，也在胃癌二线治疗中交出阳性答卷。中国多中心Ⅲ期FRUTIGA研究共纳入349例HER2阴性、一线铂类失败的患者，比较呋喹替尼联合紫杉醇与紫杉醇单药的疗效。结果显示，联合组客观缓解率达42.5%，显著优于单药组的22.3%（P<0.001）；中位总生存期为9.3个月，较对照组延长2.4个月（HR=0.71，95%CI 0.55-0.92）；中位无进展生存期亦由3.8个月提升至5.6个月，疾病控制率更高达77.2%。安全性方面，联合组≥3级中性粒细胞减少发生率为30.4%，与历史雷莫西尤单抗联合紫杉醇数据相当，但高血压、蛋白尿等VEGFR相关毒性略低，提示小分子酪氨酸激酶抑制剂在血管靶向领域同样具备可管理的安全谱。因此，指南将呋喹替尼联合紫杉醇新增为HER2阴性二线Ⅲ级推荐（1B类证据），与雷莫西尤单抗并列，为抗血管治疗再添小分子选项，也为临床医生在医保、供应链或患者偏好限制下提供可替代方案。FGFR2b与VEGFR2的先后入局，使胃癌靶向版图从“单峰”走向“群岭”，每一次生物标志物的拓展，都在为后线患者争取更长的生存与更多的选择。

当德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗把HER2高、中表达患者推向客观缓解新高峰之后，“耐药”这条暗线已悄然浮现。2025版CSCO指南首次以独立段落系统阐述ADC耐药机制：肿瘤细胞可通过下调HER2或CLDN18.2抗原表达、减少网格蛋白介导的内吞、上调MRP1/ABCB1外排泵或突变微管结合位点等方式，使抗体-药物偶联物“找不到门”“送不进屋”或“炸不开墙”。DESTINY-Gastric01的事后分析显示，疾病进展患者中约30%出现HER2免疫组化由3+降至1+，FISH信号亦同步减弱；体外模型进一步证实，连续暴露于T-DXd的胃癌细胞系MRP1表达升高4倍，对DM1载荷的IC50提高15倍，提示“外排+抗原丢失”双重逃逸是主要分子路径。基于此，指南建议进展后应尽可能二次活检，并采用IHC+FISH+RNA-seq多平台检测，以及时捕捉抗原密度变化与载荷相关突变，为后续换用不同载荷或靶向CLDN18.2、FGFR2b等提供依据。

与此同时，指南把HER2与CLDN18.2的检测流程升级为“金标准”级：组织离体后6–48小时内完成4%中性甲醛固定，切片厚度统一3–4 µm，VENTANA平台42℃烘片，HER2高表达定义为IHC 3+或IHC 2+/FISH+，CLDN18.2阳性要求≥75%肿瘤细胞呈中-强膜染色，并强制设置外对照（HER2乳腺阳性片、CLDN18.2胰腺组织）与内对照（正常胃腺体）。北肿多中心回顾显示，按统一流程操作后，HER2假阴性率由13.2%降至4.8%，CLDN18.2假阴性率由15.7%降至5.1%，相当于每100例患者中就多出10例可被精准纳入靶向治疗。指南还推荐对初次标本不足或转移灶疑似异质表达者，优先采用超声内镜下多点（≥6针）或腹腔镜下腹膜结节活检，以最大限度降低因采样误差导致的“平台差异”。当检测误差被压至5%以内，精准分层才真正拥有坚实的“地基”；当耐药路径被提前写进临床思维，每一次疾病进展才会成为启动“二次分子画像”的契机，而非被动换药的开始。ADC耐药不再是被事后追悔的“黑洞”，而是被预先布防的“下一关卡”，这正是2025版CSCO指南把“预防章节”提前放到台面的深意所在。

审校 | 复旦大学附属肿瘤医院朱晓东 主任医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院严超 主任医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院李琛 主任医师