作者：徐启桓教授  中山大学附属第三医院

慢性乙型肝炎患者中病毒标志物与肝损害程度及肝纤维化的关系,目前仍未清楚。既往一股认为血清HBeAg的消失或抗-HBe的出现预示着病毒复制水平的降低或肝炎病情的恢复。但近年有人提出了相反的观点。为了解慢性乙型肝炎HBeAg阳性和抗-HBe阳性者中肝脏组织病理学的差异，我们进行了本项研究。

资料与方法

1. 对象慢性乙型肝炎患者共237例，均为1996年10月至2000年5月在本科住院并作肝活检的患者，其中男216例，女21例，年龄为lO～73岁，平均31岁(中位数)。全部病例临床诊断参照1995年修订的病毒性肝炎防治方案诊断标准。其中HBeAg阳性者151例，ALT平均值为167(49～698)U／L(赖氏法)；抗-HBe阳性者62例，ALT平均值为173(42～832)U／L；HBeAg／抗-HBe均阴性者24例。HBeAg阳性组和抗-HBe阳性组比较，年龄、性别、病程等方面差异均无显著性。

2. 实验方泫：(1)抗-HAV-tgM、抗-HAV-IgG、HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HCV-lgG、抗-HCV-IgM、HDAg、抗-HDV、抗-HEv-19G、抗-HEV-IgM均采用酶联免疫吸附分析(ELISA)技术检测，抗-HBs采用放射免疫法(RIA)检测。HBV DNA采用本科建立的聚合酶链反应(PCR)方法检测。(2)所有病例均在彩色B超引导下行快速肝穿活检术，肝组织标本长约1.5～1.8cm，由专人进行固定、脱水、包埋、切片、HE等处理和病理学诊断，肝组织病理学分级和分期诊断依照1995年修订的病毒性肝炎防治方案标准。(3)统汁学处理用x²检验。

结果

1. HBeAg阳性组和抗-HBe阳性组肝组织病理分级比较见表1。在抗一HBe阳性组中，病理学分级达G₃、G₄者比G_l、G₂的人数明显增多。而HBeAg阳性组中病理分级为G₄的人数比G₁少。经卡方检验、两组患者的肝组织病理分级的构成比差异有显著性(P<0.005)，表明HBcAg阳性组和抗-HBe阳性组的慢性乙型肝炎患者的组织病理分级的构成比不同。

3. HBeAg阳性组和抗-HBe阳性组肝组织病理分级比较见表2。

4. HBeAg和抗-HBe阳性者中HBV DNA的检测情况比较：全部病例中血清HBV DNA刚性共153例，其中在HBeAg阳性组中有126例，HBY DNA检出率为83.4％(126／151)；而在抗-HBe阳性组中有l8例检出HBV DNA，检出率为29％(18／62)，HBeAg／抗-HBe均阴性组有9例检出HBV DNA，检出率为37.5％(9／24)。

5. 抗-HBe阳性组中HBV DNA阳性者与HBV DNA阴性者的肝组织病理分级和分期情况见表3和表4。

讨论

本研究显示，慢性乙型肝炎患者中血清出现HBeAg或抗-HBe时，其肝组织病理分级、分期情况有明显差异。在抗-HBe阳性或HBeAg阴转病例中，肝组织的炎症、坏死及肝纤维化的程度并没有明显减轻。与既往认为慢性乙型肝炎患者中HBeAg阴转或抗-HBe的出现是病情好转的征象、多伴有临床症状、肝功能及肝组织病理学的改善观点不一致。有人认为，HBeAg能凋节免疫发病机制，它在感染者中可引起免疫耐受状态，使HBV逃避免疫清除，而血清HBeAg的消失可使更多的细胞毒性T细胞(CTL)进入肝组织对感染的肝细胞进行攻击，导致肝损害加重，而持续的肝炎活动可诱发或促进肝纤维化的发生。HBeAg阳性组中病理显示肝炎活动明显、或肝纤维化程度高的病侧较抗-HBe阳性组明显减少的现象可能与此有关。近年研究显示，抗-HBe阳性的慢性乙型肝炎患者中肝损害的严重程度并不轻，可能与HBV前C／C区变异有关。本研究对抗-HBe阳性组中HBV DNA阳性者与HBV DNA阴性者的肝组织病理分级和分期情况进行比较，发现HBV DNA阳性组中肝组织病理分级和分期为G₃，G₄和S₃、S₄的比例均较HBV DNA阴性组高，但两组病例的病理分级和分期的构成比差异在统计学上均无显著性，可能与观察的例数较少有关，尚需进一步研究。有人对抗-HBe阳性慢性乙型肝炎患者进行C基因序列分析，发现变异主要集叶在CD⁺₄辅助T细胞和B细胞的表位，推测肝炎的活动是CD⁺₄辅助T细胞和B细胞对HBV产生免疫反应的结果。

本研究结果表明HBeAg与HBV DNA存在良好的相关性。在部分抗-HBe阳性的患者血清中检出HBV DNA可能与前C区变异株感染有关，表明抗-HBe的出现并不预示着病毒复制的停止，因此，仅以HBeAg阳性与否作为判断有无传染性的指标并不可靠。