现病史   47岁女性患者,2022年1月因“间断双下肢伴颜面部水肿7月余,恶心呕吐2 d”就诊。

患者2021年5月出现双下肢及颜面部水肿,于宜昌市中心人民医院门诊查血常规正常,尿常规提示尿蛋白(±)、潜血(+++),尿蛋白定量0.16 g/d,血清肌酐(SCr)41～73 μmol/L,血清白蛋白(Alb) 33.34 g/L,建议住院治疗,患者拒绝,予肾炎康复片治疗。患者仍反复出现双下肢及颜面部水肿,于2022年1月至宜昌市中心人民医院住院治疗。

既往史   患者于2021-05-31因反复双下肢水疱,考虑为“类天疱疮”,予甲泼尼龙治疗,其余无特殊。

个人史、家族史   无特殊。

体格检查   体温36.3 ℃,心率62次/min,呼吸18次/min,血压122/80 mmHg,体质量指数(BMI)23.43 kg/m2,贫血貌,皮肤黏膜无黄染,浅表淋巴结未及肿大,心肺无异常。肝脾肋下未及。双肾区无叩击痛,双下肢无水肿。

实验室检查

尿液   蛋白定量0.39 g/d,红细胞计数526.7个/μL,白细胞计数1 825个/μL。尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)15.9 U/L,24 h尿κ轻链定量为46.9 mg,尿λ轻链定量为6.76 mg。

血常规   红细胞计数 2.87×1012/L,血红蛋白 87 g/L,血小板 180×109/L,白细胞计数12.8×109/L。

血生化   Alb 24.41 g/L,球蛋白20.12 g/L,SCr 107 μmol/L,尿素氮9.13 mmol/L,尿酸376 μmol/L。

免疫检查   补体C3 0.60 g/L,C4 0.25 g/L,IgG 6.72 g/L,IgA 1.42 g/L,IgM 0.99 g/L。血清免疫固定电泳检出γ区间有一条M蛋白带,为IgG-κ型。血M蛋白定量2.67 g/L,血清游离轻链(sFLC)-κ 571.14 mg/L,sFLC-λ 36.46 mg/L,sFLC-κ/λ 15.66。尿κ/λ 6.95。抗核抗体谱、抗可提取性抗原抗体、及抗中性粒细胞胞质抗体均为阴性。

其他   贫血相关检查：血清铁10.1 μmol/L,铁蛋白112 ng/mL,不饱和度铁结合力 50.2 μmol/L, 总铁结合力 60.3 μmol/L,叶酸24 ng/mL,维生素B12 422 pg/mL。传染病检查均为阴性。激光显微切割肾小球的蛋白质谱分型：重链γ丰度最高,轻链λ与κ相对丰度较低(图1)

Gel：溶胶蛋白;Igγ1：免疫球蛋白重链γ1;IgμC：免疫球蛋白重链μ恒定区;IgαC1：免疫球蛋白重链α恒定区-1;Fibα：纤维蛋白原α链;IgκC：免疫球蛋白轻链κ恒定区;IgλC2：免疫球蛋白轻链λ恒定区-2;TTR：甲状腺素转运蛋白;ApoAⅡ：载脂蛋白A-Ⅱ;β2MG：β2微球蛋白

超声检查   双肾：左110 mm×49 mm×44 mm,实质厚17 mm;右112 mm×4.1 mm×3.9 mm,实质厚1.3 mm。心脏：三尖瓣轻度反流,心包积液。消化系统：肝胆胰脾超声图像未见明显异常。

骨髓活检   2022-01-14行骨髓细胞学检查：髓象中粒系中、晚幼粒细胞比例增高,浆细胞占2.0%,均为成熟浆细胞。骨髓细胞流式：其中0.2%的浆细胞表型异常,表型为CD19-CD38+CD56+CD138+cyto κ+cyto λ-,考虑为恶性浆细胞;铁染色：外铁(±),内铁32%,其中Ⅰ型28%,Ⅱ型4%;有核红细胞PAS染色阴性。

肾脏病理

光镜   12个肾小球,未见肾小球球性和节段硬化,未见新月体;肾小球毛细血管基膜弥漫性均匀增厚,节段性双轨形成;系膜区不同程度增宽,中-重度增宽部分呈结节状伴周边袢瘤样扩张。肾小管基膜增厚。小管腔内可见蛋白管型及红细胞管型,轻度间质纤维化,可见单个核细胞浸润(图2A),刚果红染色阴性(图2A～C)。

免疫荧光   IgG1、补体C3大量在肾小球系膜区团块状沉积,并沿着肾小球血管袢及肾小管基膜线性沉积(图2D～G);IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、C4均为阴性。轻链染色均为阴性(图2H)。

电镜   肾小球部分系膜区无细胞性结节状增宽,增宽部位可见呈细颗粒或细纤维样物质(纤维直径18～20 nm)(图2I),少数系膜区见小块电子致密物沉积;毛细血管基膜部分节段无明显改变,部分节段内皮下间隙增宽或见系膜插入,约1/3节段的基膜内侧可见条带状电子致密物沉积(图2J、K),高倍镜下沉积物为细颗粒状;足突大部分融合伴微绒毛变性;肾小球囊壁局部见细颗粒状电子致密物沉积。部分肾小管基膜中、外侧见条带状或串珠状电子致密物沉积,高倍下沉积物为细颗粒状(图2L)。肾间质散在胶原纤维沉积,散在炎症细胞浸润。

诊疗分析   本例患者临床表现反复双下肢及颜面部水肿,轻度蛋白尿、镜下血尿、肾功能异常,低补体血症。肾组织病理光镜诊断为肾小球结节性硬化伴系膜增生性肾小球肾炎,轻度小管间质纤维化,其免疫固定电泳M蛋白带为IgG-κ型,骨穿免疫分型可见0.2%恶性浆细胞(单克隆κ轻链)。

单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)依据沉积物的成分不同,可分为轻链沉积病(LCDD)、轻重链沉积病(HLCDD)及重链沉积病(HCDD)[1]。本例患者冰冻切片免疫荧光轻链染色均阴性,进一步做石蜡組织酶消化的轻链免疫荧光染色仍阴性,诊断为难治性HCDD。主要与淀粉样变性肾病(RA)、纤维样肾小球病(FGP)及增殖性肾小球肾炎伴单克隆蛋白沉积病(PGNMID)相鉴别。

RA光镜下早期仅表现为系膜区少量淀粉样物质沉积,肾间质和肾小管沉积见于50%左右的RA病例中,PAS 染色呈浅红色的均质细密样物,细胞增生极轻微,呈无细胞结节性硬化,刚果红染色阳性,电镜下可见7～12 nm随机排列的、无分支的原纤维沉积。本例患者刚果红染色阴性,电镜下部分系膜区合并有细纤维样沉积,但其纤维直径为18～20 nm,不是淀粉样纤维,故不考虑RA。

FGP光镜下肾小球形态多样,以膜增生样改变最为常见,可见系膜基质插入及双轨征形成,刚果红染色阴性,免疫荧光通常以IgG4为主,伴补体C3沉积,呈团块状,电镜下可见沉积物多位于系膜区、基膜,且为随机排列的非分支纤维样沉积,纤维直径为10～20 nm,免疫组化DNAJ热休克蛋白家族成员B9(DNAJB9)阳性[2]。本例患者电镜下纤维直径与FGP沉淀纤维直径相似,故不能排除本例有合并FGP的可能,目前国外也有相关病例报道[3],然本单位暂未开展DNAJB9染色,未能明确此诊断,后续有待补染DNAJB9染色。

PGNMID光镜下表现为膜增生性肾小球肾炎或毛细血管内增生性肾小球肾炎,免疫荧光以IgG3为主,并有限制性单一轻链沉积,电镜下电子致密物多见于肾小球基膜,肾小管少见沉积,本例患者不支持PGNMID[4]。

最终诊断   γ重链沉积病伴纤维样结构沉积。

治疗及随访   患者2022年2月至3月接受硼替佐米+地塞米松(BD)化疗方案治疗,硼替佐米1.3 mg/(m2·d),皮下注射,第1天、第4天、第8天、第11天给药;地塞米松 20 mg/d,静脉注射,第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天、第12天给药,每21天为1个周期,治疗2个周期,其尿蛋白持续减少,估算的肾小球滤过率(eGFR)升高,sFLC差值(dFLC)下降>50%,参照《中国系统性轻链型淀粉样变性协作组发布的中国标准》[5],患者获得血液学部分缓解。2022年4月至5月复查尿蛋白定量在0.6～0.68 g/d,SCr为100～130 μmol/L。2022年7月患者查sFLC-κ增加≥50%,且>100 mg/L,提示疾病进展,入院继续行BD方案治疗1个周期,具体方案同前,根据M蛋白定量及sFLC结果提示血液学指标无明显缓解,eGFR无明显提高,于2022年8月开始接受硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(CyBorD)化疗方案治疗[6],硼替佐米1.3 mg/(m2·d),皮下注射,第1天、第8天、第15天、第22天给药;环磷酰胺 300 mg/(m2·d),静脉注射,第1天、第8天、第15天、第22天给药,地塞米松 40 mg/d,静脉注射,第1天、第8天、第15天、第22天给药,每28天为1个周期,治疗2个周期,血液学指标改善,但尿蛋白定量较前增加,肾脏受累加重,后转至血液内科行达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松(DRd)化疗方案,具体为达雷妥尤单抗 16 mg/kg,静脉注射 第1天、第8天、第15天、第22天给药;来那度胺 25 mg/d,口服,第1～21天;地塞米松40 mg,静脉注射,第1天、第8天、第15天、第22天给药,每28天为1个周期,第1周至第8周每周给药1次,2023年1月患者复查dFLC为26.4 mg/L(表1),eGFR逐渐升高,肾脏受累减轻,达到血液学非常好的部分缓解(VRGP)。

表1 患者的治疗和临床指标随访