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CD47与血液肿瘤治疗

2020-09-26作者：cmt佳玲资讯

支持护理和治疗的相关问题

疫学的突破性进展，以程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）单抗和嵌合抗原受体基因修饰T细胞（CAR-T）疗法为代表的免疫治疗分别颠覆了多数实体肿瘤和部分血液肿瘤的治疗格局。这些疗法无一例外都是利用激活适应性免疫军队T细胞来发挥清除肿瘤细胞作用。

近些年来，基础研究发现：肿瘤微环境中先天免疫军队巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中也发挥重要作用。如何激活这些巨噬细胞抗肿瘤活性就是免疫学家一直以来努力的方向，近十年来，巨噬细胞免疫检查点CD47/信号调节蛋白α（SIRPα）信号通路已经成为了肿瘤免疫治疗的一个有前景的热门靶点。

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CD47又称为整合素相关蛋白，最早被发现表达在年轻的血红细胞上，它可以与巨噬细胞表面的SIRPα结合，从而向巨噬细胞传递“别吃我”信号，这本是一种自我保护信号。在血红细胞衰老的过程中，CD47逐渐下调，最终导致其被巨噬细胞吞噬清除。

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在1980年代CD47首次被鉴定为人类卵巢癌的肿瘤抗原，之后发现在多种肿瘤中过表达，很多实体肿瘤和血液肿瘤（急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴瘤白血病、慢性髓细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）均高表达CD47，并且其表达水平和肿瘤的预后相关。

狡猾的癌细胞会利用这个漏洞，从而逃避巨噬细胞的吞噬，实现肿瘤免疫逃逸。利用特异性抗体阻断CD47/SIRPα信号通路，可恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，达到肿瘤细胞溶解的疗效，其涉及的作用机制包括：

& 阻断CD47与SIRPα的结合，消除“别吃我”信号，促进吞噬细胞吞噬肿瘤细胞；& 促进DC细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，将抗原呈递给T细胞，刺激抗肿瘤适应性应答；& 通过NK细胞介导的ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞；& 可激活肿瘤细胞凋亡途径，直接诱导肿瘤细胞凋亡。

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来源：Crit Rev Oncol Hematol. 2020

随着研究的不断深入，越来越多的靶向巨噬细胞免疫检查点CD47/SIRPα信号通路的单一疗法和联合疗法进入临床试验阶段，美国FDA已经授予吉利德公司CD47单抗magrolimab以“突破性疗效认定”，适应症为新诊断的骨髓增生异常综合征。目前已有超过30家公司正在开发针对CD47或其配体SIRPα的药物，包括单抗、双特异性抗体、融合蛋白和小分子，其中20多款迈入到临床研究阶段。

作为国内肿瘤免疫治疗的先行者信达生物制药（苏州）有限公司围绕CD47/SIRPα信号通路进行布局，分别开发了CD47单抗（IBI188）和CD47/PD-L1双特异性抗体（IBI322），并引进了Alector公司的新型SIRP-α抗体，奠定了信达生物在该疗法中的领先地位。

鉴于CD47的普遍表达，抗CD47疗法的潜在问题包括脱靶效应。例如最常见的，CD47在红细胞表面广泛表达，这意味着靶向CD47药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也不可避免会误伤红细胞造成严重的溶血反应，这也成为严重的贫血反应是靶向CD47抗体药物临床开发的主要障碍。CD47单抗（IBI188）临床应用的尝试中，药物治疗分2步走，首先低剂量诱导处理，将大部分衰老红细胞代谢，随后进入治疗剂量，明显降低了溶血不良事件的发生。

近日，一项由信达生物制药（苏州）有限公司发起的临床研究——IBI188联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病受试者安全性及有效性的Ib/II期研究在我院启动，这也是该项目全国第一家研究中心启动，主要研究者为我院血液内科钱文斌教授。针对难治/复发和初治老龄/脆弱性急性髓系白血病患者。

来源：浙二血液

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