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75岁的王大爷确诊肺腺癌后，经过化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗3个月后肺部原发病灶消失，临床效果非常好。但在复诊时却发现背部也出现了大量密密麻麻的疹子，且瘙痒难忍、严重影响日常生活。经华山医院肺癌及免疫治疗相关不良反应多学科团队及时介入，诊断为免疫药物治疗导致的免疫相关皮肤不良反应（cutaneous immune-related adverse events 后文简称cirAEs）。经过一段时间的精心治疗，皮疹和瘙痒症逐渐好转。在ICIs引发多系统的免疫相关不良反应（irAEs）中，cirAEs的发生率最高，极大地影响患者的生活质量和抗肿瘤的治疗决策。下面就免疫检查点ICIs相关的常见皮肤不良反应的诊治做简短阐述。
ICIs是一类新型的抗肿瘤药物，通过增强T细胞的杀伤作用抑制肿瘤生长，已广泛应用于多种肿瘤的治疗。 目前国际上已获批上市的ICIs药物包括抗程序性细胞死亡受体-1（PD‑1）/程序性细胞死亡配体-1（PD‑L1）单抗，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗等以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA‑4）单抗， 如伊匹木单抗等。
有研究结果显示，cirAEs 的发生率为67.8%，其中以瘙痒（30.1%）、斑丘疹（24.7%）及白癜风样皮肤色素减退/脱失较多见（16.1%）。不同种类的ICIs联用时的cirAEs发生率更高，但Ⅲ/Ⅳ级cirAEs及SCARs总体在5%以下。
目前认为皮肤及其附属器部位的irAEs与该部位免疫细胞分布密集，免疫功能活化过度有关。
cirAEs的潜伏期差异大，停药后皮疹可能继续存在。 皮肤组织活检等检测可用来辅助诊断。有研究发现，cirAEs的出现即意味着有更长的总生存期和无进展生存期（PFS）。
斑丘疹是免疫治疗患者最常见的cirAEs，发生率高达50%。根据严重程度可将其分为Ⅰ~Ⅲ级（见表1）。皮疹一般在ICIs治疗后的2~5周即出现，部分患者可在用药后立即出现，并随着剂量的累积而加重。表现为非特异性、多发性红斑和丘疹，可聚集成斑块，好发于躯干和四肢伸侧，多伴瘙痒。
Ⅰ/Ⅱ级的斑丘疹患者无需停用ICIs，推荐口服抗组胺药、外用润肤剂以及强效或超强效糖皮质激素（如丙酸倍他米松、曲安奈德或氯倍他索乳膏）治疗。 对于2~4周后仍无缓解的Ⅱ级以及Ⅲ级患者，应考虑暂停ICIs，同时口服泼尼松[0.5~1 mg·（kg/d）],最大给药剂量可达2 mg·（kg/d）。
ICIs导致的瘙痒通常在免疫治疗早期（3~10周）出现，可伴随各种类型的皮疹发生，但瘙痒也可先于皮疹出现，或出现于外观正常的部位。
瘙痒可分为Ⅰ~Ⅲ级（见表1）。Ⅰ/Ⅱ级的瘙痒患者无需停用ICIs治疗，推荐外用润肤剂、抗组胺药，以及外用强效或超强效糖皮质激素（如曲安奈德或氯倍他索乳膏）治疗。对于Ⅱ级的瘙痒患者，考虑将抗组胺药替换为GABA类似物（如加巴喷丁100~300 mg 3次/d、普瑞巴林50~100 mg 3次/d），以及NK‑1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦，第1天125 mg，第3和5天分别为80 mg），或考虑奥马珠单抗300mg，每4周1次。对于所有Ⅲ级的瘙痒患者，应考虑暂停ICIs，除上述治疗外，给予系统性糖皮质激素[泼尼松0.5~ 1 mg·（kg/d）]治疗。
约70%为寻常型，21%为点滴型，少量为脓疱型。典型表现为边界清晰的红色斑块，上覆银白色鳞屑。
银屑病样皮疹可分为Ⅰ~Ⅳ级（见表1），对于Ⅰ/Ⅱ级新发或复发的银屑病患者，无需停用ICIs，建议外用强效糖皮质激素、维生素D3衍生物，以及联合他扎罗汀、煤焦油以及水杨酸等多种外用方案。 对于Ⅱ级的患者，可考虑窄谱UVB光疗、阿维A、甲氨蝶等。对于Ⅲ级的患者，建议暂停ICIs。
临床表现为多发性、瘙痒性、紫红色轻度角化性丘疹或斑块，主要位于躯干和四肢伸侧，黏膜部位也可能受累。
苔藓样皮疹可分为Ⅰ~Ⅳ级（见表1），对于Ⅰ/Ⅱ级的苔藓样皮疹患者，无需停用ICIs治疗，推荐外用强效或超强效糖皮质激素（如丙酸倍他米松 、曲安奈德或 氯倍他索乳膏，保湿及抗组胺药等常规治疗。 对于Ⅱ级的患者，还应考虑口服泼尼松[0.5~1 mg·（kg/d）]并维持4~6周，以及异维A酸。对于Ⅲ级的患者，应考虑暂停ICIs治疗，系统性糖皮质激素[泼尼松1 mg·（kg/d）]治疗，以及窄谱UVB光疗、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤），并进行住院治疗。
部分患者还可出现大疱性类天疱疮样皮疹、严重的皮肤不良反应（SCARs）和白癜风等情况。
表1
斑丘疹 | Ⅰ级：皮损区域<10%BSA，伴或不伴症状（例如瘙痒、灼痛或紧绷）； Ⅱ级：皮损区域占 10%~30%BSA（体表面积），伴或不伴症状，或>30%BSA，轻微伴随症状； Ⅲ级：皮损区域>30%BSA，且伴有明显症状，日常生活自理明显受限 |
瘙痒 | Ⅰ级：轻微或局限； Ⅱ级：强烈或广泛，间歇性，抓挠致皮肤受损（如：水肿、丘疹、脱屑、苔藓化、渗出/结痂）； Ⅲ级：强烈或广泛，持续性，日常生活自理明显受限或影响睡眠 |
银屑病样皮疹、苔藓样皮疹、大疱性类天疱疮样皮疹 | Ⅰ级：皮损区域<10%BSA，伴或不伴症状； Ⅱ级：10%~30% 伴疼痛，日常使用工具受限； Ⅲ级：皮损区域>30%BSA，日常生活自理明显受限； Ⅳ级：皮损区域>30%BSA，伴有体液及电解质紊乱 |
cirAEs发生率高、种类复杂，因此需要临床医师提高警惕；cirAEs对患者的生活质量和治疗效果具有重大的影响，若患者发生以上情况时需要及时皮肤科专科就诊。
作者杨海华 龙丰
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