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今日前沿丨EGFR TKI治疗后小细胞癌转化的分子机制探索及转化模型构建

2024-10-26作者：论坛报岳岳资讯

非原创

超半数中国肺腺癌（LUAD）患者携带EGFR基因突变，绝大部分可从EGFR激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗中获益。然而，几乎所有患者不可避免地会出现耐药。其中，部分患者出现病理组织学形态从腺癌转化为小细胞癌（SCLC）而耐药。转化后的SCLC更具侵袭性，对靶向治疗及针对原发小细胞癌的依托泊苷联合铂类化疗反应均不佳，转化的分子机制仍不明确，临床亦需寻找有效的SCLC转化预测模型及转化后治疗方案。既往对SCLC转化的机制研究大部分从基因组角度进行探索，然而在多种肿瘤中均有研究证实同一患者的不同组织学亚型的肿瘤差异在于转录组而非基因组。

中国医学科学院肿瘤医院病理科与肿瘤内科团队合作，收集小细胞癌转化患者，纳入转化前LUAD及转化后SCLC标本；同时收集接受EGFR TKI治疗但未发生转化LUAD患者的标本及原发SCLC标本作为对照，使用bulk RNA检测、空间转录组测序，联合多重免疫荧光染色及免疫组化技术，对SCLC转化机制及转化后SCLC免疫微环境特征进行探索，构建转化预测模型并进行验证。研究成果发表于JCR Q1期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》，中国医学科学院肿瘤医院病理科李研副研究员和肿瘤内科谢同济博士（现在北京医院呼吸和危重症医学科）为共同第一作者，肿瘤内科邢镨元教授和病理科应建明教授为共同通讯作者。

研究通过对比转化前LUAD及转化后SCLC的转录组特征发现，转化后神经分化的相关通路被激活；非小细胞肺癌、凋亡、黏附等相关通路被抑制。加权调控网络分析结果显示HDAC10、HDAC1、DNTM3A等表观遗传调节因子在小细胞癌转化中起到了关键作用，证实了表观遗传调控在小细胞癌转化中的重要作用。其中HDAC10是关键调节因子。空间转录组分析结果在验证了上述结论。此外使用转化前后的空间转录组数据对肿瘤细胞及非肿瘤细胞的HDAC10变化分别分析后我们发现，SCLC转化是由肿瘤细胞的HDAC10下调所驱动，而非由肿瘤微环境所驱动。本研究还对转化前后肿瘤的免疫微环境特征进行了对比，证实了转化后耗竭效应T细胞比例升高的微环境特征。

其次，本研究通过bulk RNA数据，筛选了用于预测SCLC转化的候选基因。通过免疫组化染色，使用三种模型构建方式筛选最优模型，最终构建了预测转化发生的SCLCtrans模型，并在验证集中进行了验证。此模型在训练集及验证集中均达到了极高的敏感度及特异性，并且成本较低，易于临床推广。

此外，本研究对转化后SCLC与原发SCLC的转录组学及分子分型差异也进行了探索。相比于原发SCLC，转化后SCLC携带LUAD的转录组特征；并且超过半数的转化后SCLC癌为原发SCLC中罕见的YAP1亚型，而原发SCLC中最为常见的ASCL1亚型在转化后SCLC中仅占5%。

本研究的重要进步在于深入探索了EGFR TKI治疗后小细胞癌转化的分子机制，明确了转化过程中的关键调节因子HDAC10，证实了表观遗传调控在转化中的重要作用，并且提出转化来自肿瘤细胞驱动而非肿瘤微环境所驱动。另外构建了转化预测模型，提出了转化后SCLC的潜在治疗靶点，形成了SCLC转化患者的全程管理路径，为临床SCLC转化的预测及治疗带来了新的希望。后续我们将会进一步开展前瞻性多中心临床试验，结合体外类器官模型对转化后潜在治疗靶点进行进一步挖掘，并结合影像学及人工智能，构建SCLC预测及预后体系，并在前瞻性队列中进行验证，为后续进一步开发更有效的治疗方案和探寻新药靶点提供新的理论依据。

来源：中国医学科学院肿瘤医院病理科

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