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高血糖对靶器官的损害具有代谢记忆效应，大量研究证据显示，经过早期积极的干预，部分2型糖尿病（T2DM）患者可实现糖尿病缓解或逆转。《短期胰岛素强化治疗逆转2型糖尿病专家共识》推荐新诊断的T2DM患者，糖化血红蛋白（HbA1c）≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，或伴有明显高血糖症状时可启用短期胰岛素强化治疗（SIIT）治疗。约50%患者可获得1年以上的T2DM缓解。同时，共识指出，随着时间的推移，体重增加、其他影响糖代谢的疾病和治疗措施、β细胞的持续衰退等都可能导致高血糖复发，建议在强化治疗后进行序贯治疗以维持长期血糖控制。强化治疗后序贯治疗方案的选择一直是内分泌医生较为关注的话题。
近日，中山大学附属第一医院李延兵教授团队在医学权威期刊The BMJ上发表了一篇重磅研究，探讨了伴有严重高血糖的新诊断T2DM患者强化治疗后的简化治疗策略。为此，医脉通特邀李延兵教授分享此项研究开展的初衷，并对该研究的疗效及安全性结果进行专业解读，以探讨其对临床诊疗实践及指南推荐所带来的深远影响，为优化糖尿病临床管理提供新的见解。
问
近日，您带领团队在BMJ杂志发表了一篇题为“Intense simplified strategy for newly diagnosed type 2 diabetes in patients with severe hyperglycaemia: multicentre, open label, randomised trial”的研究，这为降糖治疗的方案选择提供的新的有力的循证支持。请您介绍一下开展这项研究的初衷？
这项研究旨在建立一个伴有严重高血糖的新诊断T2DM患者的强化简化治疗模式。在糖尿病的起病过程中，高血糖有不良的代谢记忆效应，对于新诊断的患者，我们主张尽早起始治疗，并且长期维持血糖达标。对于伴有严重高血糖的患者，如果按照传统的治疗模式，如单药起始、逐步加强的方式，会延迟实现血糖达标的时间，不利于远期并发症的改善。
对于严重高血糖的T2DM患者，相关指南推荐联合治疗，或者起始胰岛素治疗，但具体的治疗路径目前尚未建立。既往研究表明，对严重高血糖患者进行SIIT，可以帮助其快速降低血糖，清除高糖毒性的不利影响，改善胰岛功能，恢复胰岛素敏感性，使得病情得到有效控制。然而，随着时间的延长，SIIT对血糖的改善作用逐渐减弱，仅进行一个疗程的SIIT，可能不足以获得更持久的血糖控制。因此，我们提出了“先强化、后简化”的治疗理念。
在强化治疗后，选择一种简便，可口服给药，患者耐受性较好，又具备可支付性的治疗方案，可能会对患者的长期血糖控制带来更好的作用。为此，我们开展了这项全国、多中心的随机对照研究来探索该治疗理念的可行性。
请您介绍下具体的研究结果和研究亮点？您觉得这些研究结果对T2DM临床实践有何积极影响？
研究结果非常令人振奋，两到三周的强化治疗结束后，予以利格列汀联合二甲双胍中等剂量（1g/d）治疗，在长达48周的维持期能够获得理想的血糖控制，平均HbA1c维持在6.2%，血糖控制达标率（HbA1c<7%）高达80.4%，而使用利格列汀或二甲双胍中等剂量单药治疗，血糖控制达标率可维持在72%左右。此外，值得强调的是，研究纳入患者的基线平均HbA1c为11%，均为严重高血糖患者，而利格列汀或二甲双胍单药治疗，亦或是两者联合治疗，均能实现持续的血糖控制，且耐受性良好，长期治疗依从性良好。
既往研究表明，T2DM患者的早期血糖控制对远期并发症具有非常积极的影响，诊断后1年内血糖达标有利于减少微血管病变、大血管病变，以及降低死亡风险。因此，二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）联合二甲双胍的维持治疗方案，对于SIIT治疗后的长期血糖管理以及减少远期慢性合并症，具有重要意义。
为何选择DPP-4i利格列汀作为研究药物？您认为DPP-4i与二甲双胍联合的优势主要体现在哪些方面？
此项研究SIIT的后续治疗采用DPP-4i利格列汀，或中等剂量二甲双胍，或两者联合治疗方案。可以看到，联合治疗方案一方面可以带来更好的血糖控制和更高的达标率；另一方面，从机制上讲，两者联合能够更好地改善并维持β细胞功能，提升胰岛素敏感性。
DPP-4i属于肠促胰素类药物，作用机制独特，降糖疗效确切，能够兼顾空腹血糖和餐后血糖。此外，DPP-4i对β细胞功能的改善为葡萄糖依赖性，可与多种降糖药物联合使用，整体安全性良好，胃肠道耐受性较高，不增加低血糖风险和体重，总体心血管安全性为中性。其中，利格列汀在轻度、中度和重度肝功能不全，以及肾功能不全患者中无需调整剂量，可全程使用。DPP-4i是目前国内指南推荐的T2DM患者，特别是老年T2DM的基础用药。
DPP-4i和二甲双胍的作用机制互补，其中，二甲双胍针对肝脏葡萄糖的输出，可有效改善基础血糖，而DPP-4i以葡萄糖依赖的方式改善胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，可以带来整体的血糖改善，并能更好地改善餐后血糖，两者联合可发挥协同增效的降糖作用。此外，DPP-4i的胃肠道耐受性高，不增加低血糖风险，加之二甲双胍选择的是中等剂量，其胃肠道耐受性明显提高，且二甲双胍本身无低血糖风险。因此，DPP-4i联合二甲双胍是一种相对简单、安全、有效，易耐受的治疗方案，可用于SIIT治疗后的长期血糖管理。值得一提的是，DPP-4i和二甲双胍的单片固定剂量复方制剂（FDC）可进一步简化治疗方案，减少用药片数，患者心理接受度更高，有助于提高治疗依从性，同时降低用药负担。
当然在心血管和肾脏获益方面，也可以考虑采用钠-葡萄糖协同转运蛋白2受体抑制剂（SGLT-2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等药物，这些同样是我们未来需要深入探索的治疗方案。
结语
专家介绍
•二级教授、内分泌博士、博士生导师、中山大学名医
•中山大学附属第一医院内分泌科主任
•广东省卫生厅内分泌重点实验室主任
•广东省医学会内分泌学分会主任委员
•中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员
•中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长
•中国胰岛素分泌研究组组长
•中国女医师协会糖尿病专业委员会常委
•广东省国家级医学领军人才、广东省优粤人才
•国家重大慢病重点专项首席专家
•广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员
•广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员
•主要研究方向为糖尿病胰岛B细胞保护及慢性并发症防治，主要研究成果以第一或通讯作者发表在BMJ、 Lancet、Diabetes Care、Metabolism 、Thyroid、JCEM等著名学术刊物，获得国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步奖一等奖、广东省科技进步奖一等奖和中国胰岛素分泌研究成就奖等多个奖项
文章 SC-CN-15970
视频 SC-CN-15969
有效期至 2025年10月18日
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