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在新型冠状病毒感染期间，很多内分泌疾病患者，如糖尿病患者、垂体功能低下患者感染后更容易进展成肺炎。
世界卫生组织（WHO）及我国多部指南倡议用糖皮质激素治疗重症感染患者减轻炎症反应或炎症风暴。多推荐以地塞米松为首选，部分也把甲泼尼龙列在可选之列。但在患有垂体功能低下、肾上腺皮质功能低下和糖尿病的患者，可能需要不同的选择。
如何在保证抗炎疗效的同时以减少药物不良反应，如高血糖、免疫抑制和抑制内源性皮质醇分泌等，并对并发症给予及时治疗，是医患双方共同关注的焦点。
今日话题将聚焦糖皮质激素的特性及其各种药物的差异，帮助临床医生选择更加适合的药物和疗程。
本期作者
解放军总医院第六医学中心内分泌科 姚合斌
人工合成的糖皮质激素，都是以氢化可的松（皮质醇）为母体进行改造而成，具体修饰位点见表1。
表1 合成糖皮质激素的结构特征
注：基本结构为甾核、C3的酮基、C4-5的双键、C20的羰基、C17上的-OH以及C11上的=O或-OH（活性形式）；结构修饰包括C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；C9引入-F、C16引入-CH3或-OH抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱；C6引入-CH3增加亲酯性及起效速度
11位C原子连接-OH的为活性形式。连接=O的可的松和泼尼松为前体药，需要在肝脏活化为-OH转变为活性形式才具有药理活性。合成类糖皮质激素经氟化、甲基化后可避免被2型同工酶氧化灭活而延长活性。
常用的糖皮质激素药物的代谢及药效学参数如表2所示，可供参考。需要注意的是，药物的抗炎和免疫抑制效应差别较大。
表2 糖皮质激素的药理特征
注： ～表示阴性；++表示高；+++表示很高；++++表示非常高；文献中波尼松和泼尼松龙的盐皮质激素效应（水盐代谢）为0.3～0.8；甲泼尼龙为0或0.5，本表根据临床和多数文献取0.5；空白部分缺乏数据；免疫抑制作用是体外研究结果，泼尼松是前体药无活性故无免疫抑制效用
目的是补充人体缺乏的激素，可能需要终身治疗。
大部分适用于危重患者的抢救，如重度感染、中毒性休克、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等，使用一般≤5天。
适用于应激性治疗，或感染及变态反应类疾病所致的机体严重器质性损伤。使用一般＜1月。
适用于病程较长且多器官受累性疾病如风湿热等。治疗剂量起效后减至维持量，逐渐递减直至停药。使用一般＜3月。
适用于预防和治疗器官移植后排斥反应及反复发作的多器官受累的慢性系统性自身免疫性疾病。可采用每日或隔日给药。逐步减量至最低有效维持剂量，停药前需逐步过渡到隔日疗法。使用一般＞3个月。
生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同作用，应按不同治疗目的，选择合适的剂量。一般认为给药剂量可分为以下几种情况：
生理剂量：对肾上腺皮质功能减退患者所进行的激素补充治疗。推荐氢化可的松剂量为10～30 mg/d。
药理剂量：超过生理需要量且目的是治疗非皮质激素不足的剂量。
（1）冲击剂量：以甲基泼尼松龙为例，7.5～30 mg/kg/d
（2）大剂量：以泼尼松为例，≥1 mg/kg/d
（3）中等剂量：以泼尼松为例，0.5～1 mg/kg/d
（4）小剂量：以泼尼松为例，＜0.5 mg/kg/d。
（5）长期服药维持剂量：以泼尼松为例，2.5～15 mg/d。
不同的治疗目的可能有不同分类方法。根据有无活性，糖皮质激素可分为前体药与活性药，例如，可的松与泼尼松需要在肝脏内还原后才有活性。除此之外，国内常用的合成糖皮质激素基本都是活性药物。肝脏疾病患者要注意选择活性药物，如氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙等。
抗炎强度与免疫抑制、HPA轴抑制作用的平衡
糖皮质激素虽有共性，但也各具特点。
对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型和危重型病例，酌情短期内（不超过10日）使用糖皮质激素，类型及剂量建议为地塞米松5 mg/d或甲泼尼龙40 mg/d。ICU或专业学组织也有类似建议。部分试验表明甲泼尼龙40 mg/d效果更好。
对于严重感染的糖尿病患者，需要综合考虑抗炎效果、免疫抑制、升高血糖作用等近期效应，根据患者病情个体化选择，以期达到疗效最大化、风险/效益比最小。
单从药物特性论，以中效类的泼尼松龙抗炎、免疫抑制和升高血糖作用较为均衡，相对较为符合生理状态，可以作为选项。
根据作用机制估算的抗炎效能和毒性分级见表3，其毒性反应主要取决于剂量和疗程，短期冲击疗法尽管药物剂量大，治疗作用强，但是疗程短仅有3天，因此毒性并不大。
表3 不同剂量下泼尼松的抗炎效能和毒性分级
糖皮质激素使用后会通过抑制下丘脑和垂体减少CRH和ACTH分泌，减少肾上腺分泌内源性皮质醇，但不同的用药方式对其影响有明显差异，甲泼尼龙早上顿服影响最小，因此，要尽可能采用早上顿服方法。
图1 甲泼尼龙服药时间和方式对内源性皮质醇的影响
外源性糖皮质激素抑制人体HPA轴及垂体和肾上腺的功能。
1953年Salassa等在尸体解剖时发现，泼尼松龙每天15 mg以上、服药5～10 d肾上腺体积缩小， 10 d后肾上腺萎缩。此剂量超过2周会导致外源性的继发性肾上腺皮质功能不足，需要逐渐减量并监测肾上腺功能。
2021年Ekstrand利用比格犬研究发现，每天早上泼尼松龙1 mg/d/kg给药1次，第10 d给药后24 h血皮质醇浓度基本正常。因此疗程小于1周（生物效应）罕有发生肾上腺功能抑制，10 d以内一般可以直接停药。
泼尼松龙每天15 mg，疗程超过2周非常可能发生HPA轴抑制，需要逐渐减量或改为隔日服药，缓慢停药，绝大多数患者HPA轴在2周内恢复皮质醇分泌正常，个别可能需要半年到一年时间甚至更长时间。疗程在10～14 d者，特别是使用长效糖皮质激素如地塞米松者，也应当缓慢减量。
糖皮质激素抗感染治疗使用的疗程一般不超过2周，形成HPA轴抑制者应该比较少。HPA轴的恢复程度，需要测定早上皮质醇浓度判断。早上8时皮质醇浓度大于20 μg/dl，肾上腺功能良好，无需继续补充；低于该值者，需要继续补充3～4周后复查或做ACTH兴奋试验。
血糖升高的规律
短期使用糖皮质激素主要会引起糖代谢和水盐代谢紊乱以及免疫抑制效应。
已有糖代谢异常的患者使用中等剂量泼尼松［（30±6）mg/d］时，血糖首次攀升出现在给药后（3.0±2.0）h。而对于非糖尿病患者给予中剂量糖皮质激素（泼尼松≥25 mg/d、地塞米松≥4 mg/d、氢化可的松≥100 mg/d）治疗，48 h内70%的患者发生院内高血糖症。
早上用泼尼松龙治疗血糖高峰在中午餐后15点～16点和晚餐后9点左右，如图2，其中糖尿病患者升高最为明显。
北京协和医院赵维刚教授等在年轻非糖尿病自身免疫疾病患者中，观察使用高剂量（1～2 mg/kg/d）泼尼松治疗7～21 d的血糖变化。13例初次使用者中有11人发生高血糖；10例此前泼尼松龙维持剂量（＜15 mg/kg/d）患者在增加剂量后全部发生糖尿病，共计91%的患者达到糖尿病诊断标准。更为奇特的是，约有35%患者早上空腹血糖小于3.9 mmol/L，虽均未无严重低血糖症状，但也要引起注意。对于有条件者，优先选用连续动态血糖监测以及时发现血糖变化即时调整药物连续和剂量。
图2 泼尼松龙对血糖的影响
类固醇性血糖升高的监测与治疗
每天使用地塞米松6 mg/d，相当于160 mg氢化可的松（泼尼松龙40 mg）属于中等剂量（或高剂量），可以升高血糖。
根据上述糖皮质激素使用后血糖升高的时间点与药物作用高峰一致原则，对于非糖尿病患者，可监测晚餐后2 h或21点左右或午餐后血糖为宜；对于糖尿病患者而言，除上述时间点外，每天至少还应该监测空腹血糖；病情较重患者，使用连续动态血糖监测效果更好。
降糖药物选择
当采用糖皮质激素抗感染治疗时，感染一般比较严重，组织和器官可能会有缺氧和灌注不良的情况，因此一般无法首选二甲双胍治疗，而应使用胰岛素或其他口服药物。
随机或餐后1 h或2 h血糖在12 mmol/L以下时，可以选用单药治疗，如DPP-4抑制剂、餐时血糖调节剂、α-糖苷酶抑制剂及磺脲类药物等，或长效胰岛素制剂。
如果上述血糖指标在12～16.7 mmol/L之间，需要口服降糖药联合治疗，或以基础胰岛素为基础的联合治疗。若在16.7 mmol/L以上，必须用胰岛素治疗；如果选用胰岛素泵治疗，需要注意患者全身循环和脱水情况，以免影响胰岛素的吸收而降低疗效。重症糖尿病患者血糖水平控制目标以8～10 mmol/L为宜。
1. 下列合成糖皮质激素不需要体内转化即有活性的是（）
A 氢化可的松
B 泼尼松
C 泼尼松龙
D 地塞米松
E 甲泼尼龙
2. 泼尼松龙每天20 mg，可能发生HPA轴抑制的疗程是（）
A 1周
B 2周
C 3周
D 3月
E 半年
3. 糖皮质激素治疗的糖尿病患者早上空腹血糖可以偏低（判断对错）
A 对
B 错
4. 早上用中效糖皮质激素治疗，血糖高峰在（）
A 中午餐后
B 晚餐后
C 空腹
5. 甲泼尼龙类固醇激素等早上顿服抑制皮质醇分泌（），分次服用抑制作用（）
A 更强
B 作用小
C 抑制作用相同
今日习题答案：
ACDE；CDE；A；AB；BA
1. DKA的诱因包括（ ABCDE ）
A 急性感染
B 治疗不当
C 饮食失控
D 胃肠道疾病
E 应激
2. 当DKA患者血糖降至（ C ）mmol/L时，开始给予5%葡萄糖液
A 9.9 mmol/L
B 10.1 mmol/L
C 11.1 mmol/L
D 12.9 mmol/L
E 13.9 mmol/L
姚合斌 教授
解放军总医院第六医学中心内分泌科主任
医学博士 主任医师 教授 硕士研究生导师
曾主持国家自然科学基金、军队保健课题及军事课题
获得军队科技进步2等奖1项
解放军内分泌学会常委
北京市糖尿病学会常委
北京医师协会内分泌专科分会常务理事
中国老年保健协会糖尿病专业委员会副主任委员
北京内分泌代谢病学会治疗安全与费效评价专委会主委
国家自然科学基金及国家药品食品监督局评审专家
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