目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已经成为EGFR阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，然而大多数患者在取得1年左右的无进展生存（PFS）后会出现疾病进展。为进一步改善生存，目前已有多项EGFR-TKI与其他治疗手段联合应用相关临床研究陆续开展，研究结果提示EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以延缓耐药发生。对此，本报特别邀请浙江大学附属第一医院沈毅弘教授分享了他的观点。

1、您如何评价第一代EGFR-TKI联合抗血管生成药物在EGFR阳性晚期NSCLC患者中的应用？

在当前中国临床实践中，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，第一代EGFR-TKI药物如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或者第二代EGFR-TKI药物阿法替尼仍然是选择较多的治疗方案。然而，耐药问题无法回避，无论患者初始治疗效果如何，经过一段时间治疗都会出现获得性耐药。目前，第一代EGFR-TKI中位PFS在10个月左右，第二代EGFR-TKI中位PFS在14个月左右，如何有效延缓耐药的出现，从而延长患者的生存时间，是临床一直密切关注的问题。

从循证研究和临床实践来看，EGFR-TKI通过与化疗、免疫治疗联合应用可以延缓耐药进展，尤其值得关注的是与抗血管生成药物联合方面，目前已有多项重要的临床研究给予我们很大的提示，如早期的BELIEF研究、JO25567研究以及Ⅲ期的NEJ206研究均提示，对于EGFR突变阳性的患者，与厄洛替尼单药治疗相比，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗可延长PFS[16.9个月对13.3个月，风险比（HR）=0.6]，疾病风险降低了40%。基于此，对于EGFR突变阳性的患者，贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）模式是我们所推崇的，也是非常感兴趣的研究方向。

2、今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）会议上，第一代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗方面有哪些最新的研究进展？

今年ASCO公布了一项国际多中心、双盲、随机Ⅲ期的临床研究，研究纳入449例EGFR突变阳性患者，比较厄洛替尼联合雷莫芦单抗和厄洛替尼联合安慰剂两组疗效，主要研究终点是PFS。结果显示，对于EGFR突变阳性的患者，与厄洛替尼单药治疗相比，厄洛替尼联合雷莫芦单抗治疗可明显延长PFS（19.4个月对12.4个月），HR为0.59，与之前研究得到数据非常接近。

最新数据再次有力证实，对于EGFR突变阳性的患者，在EGFR-TKI基础上联合抗血管生成药物可以延缓获得性耐药的出现，从而延长患者治疗时间。

3、对于EGFR突变晚期NSCLC，第一代EGFR-TKI联合抗血管生成药物与一线奥希替尼治疗对比，有何优势？

目前尚没有类似的研究进行头对头的比较，但以既有的一些研究数据看，我们可以间接地看到一些提示：无论是NEJ026研究，还是今年ASCO最新公布的厄洛替尼联合雷莫芦单抗研究，数据均提示联合治疗的PFS在16.9到19.4个月之间，而FLAURA研究显示一线奥希替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的PFS为18.9个月，间接提示单药治疗和联合治疗两种方案的PFS可能相似。

那么，在单药模式和联合模式之间，中国临床实践该如何选择？目前，奥希替尼在中国获批的适应证仍是在EGFR-TKI治疗发生进展且T790M阳性的患者中使用，其一线治疗适应证尚未获批，这也就意味着中国患者一线使用奥希替尼完全是自费用药。

而另一方面，第一代EGFR-TKI药物和贝伐珠单抗已经进入国家医保目录，药物可及性大大提升。从经济角度分析，第一代EGFR-TKI联用抗血管生成药物对比奥希替尼一线治疗还是非常有优势的，患者可以在减轻经济负担的同时获得相近的生存获益。

4、目前在抗血管生成药物联合吉非替尼治疗方面，有哪些值得关注的研究进展？

目前有很多相关临床研究正在开展，比如中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头开展了一项安罗替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗EGFR基因突变型NSCLC患者的多中心、随机、双盲、平行对照的ⅢB-Ⅳ期临床研究。我们对这项研究非常有信心，其主要终点PFS有望取得与其它研究类似的结果。从延缓耐药角度分析，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，在第一代EGFR-TKI基础上联用抗血管生成药物，如安罗替尼或贝伐珠单抗，是一类非常重要的治疗选择。

小结

今年ASCO上，一项奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究发布，证实奥希替尼联合贝伐珠单抗具有良好的耐受性，目前初步疗效数据支持开展进一步临床试验加以证实。抗血管生成联合EGFR-TKI治疗能够延缓耐药，延长患者的治疗时间，已经获得越来越多专家认可。2019 版中国临床肿瘤学会（CSCO） 肺癌诊疗指南的NSCLC 治疗推荐部分也纳入厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗（Ⅱ级推荐），为EGFR 突变阳性NSCLC 提供更多的治疗选择。

同时，安罗替尼上市一周年之际，再添EGFR突变阳性一线标准治疗药物吉非替尼，正大天晴药业集团开发的吉非替尼（吉至®）5月15日正式上市即进入《中国上市药品目录集》，视同为“通过一致性评价”产品，相信未来抗血管生成药物联合EGFR-TKI治疗能让更多的患者受益。

本文由浙江大学附属第一医院沈毅弘教授审校