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肺问肺答|非2型哮喘的发病机制有哪些?

2021-09-18作者:论坛报小璐资讯
呼吸非原创



支气管哮喘(哮喘)是一种高度异质性疾病,以慢性气道炎症为特征。哮喘包含2种类型,2型哮喘和非2型哮喘。约半数患者为非2型哮喘,对糖皮质激素反应差,现有治疗方法难以控制,这是现代医学面临的新挑战。


非2型哮喘的潜在发病机制包括:① 肺内的非2型炎症反应[包括气道中性粒细胞炎症,γ干扰素(IFN-γ)介导的1型免疫应答和IL-17介导的3型免疫应答];② 与IL-6、肥胖和代谢异常有关的全身性炎症;③ 非炎症机制(寡粒细胞型哮喘)。



中性粒细胞炎症

中性粒细胞是体内数量最多的固有免疫细胞,占外周血白细胞的50%~70%,其主要功能包括吞噬、脱颗粒和形成中性粒细胞胞外网状陷阱(NET),捕获并杀死病原微生物。近年来,研究发现约30%的稳定期成人哮喘患者的气道内以中性粒细胞为主,急性加重期患者也多表现为气道中性粒细胞浸润。气道中性粒细胞增多可能与趋化因子增加、细胞抗凋亡能力增强、细胞清除功能受损有关。在趋化因子IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白三烯B4的趋化作用下,循环中的中性粒细胞被招募至肺组织。中性粒细胞通过释放蛋白酶、诱导氧化应激反应、杯状细胞脱颗粒、形成NET加强对气道上皮细胞的破坏。NET通过介导炎症小体激活、单核细胞分泌IL-1β进一步损害气道上皮细胞。有研究表明,在鼻病毒感染的免疫应答中,NET能够增强2型免疫应答,进一步导致过敏性哮喘急性发作。在接受全身糖皮质激素治疗的重症哮喘患者中,也可以发现气道中性粒细胞浸润增加、IL-17水平和NET浓度升高。在体外试验中,同样可以证明NET对气道上皮细胞的损伤性作用,表现为IL-6、IL-8 mRNA上调以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶释放增加。


3型免疫应答(IL-17介导)

IL-7家族是一类具有同源性基因序列的细胞因子,共有6个成员IL-17A(IL-17、CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F,主要由Th17细胞、CD4记忆T细胞、单核细胞等分泌,在哮喘中的研究主要集中在IL-17A。IL-17A通过上调集落刺激因子和中性粒细胞趋化因子,促进气道中性粒细胞浸润。


在小鼠中,通过皮肤或者呼吸道致敏能够诱发气道的Th17应答和气道高反应性。哮喘患者痰液中IL-17 mRNA水平与中性粒细胞数量呈正相关,IL-17发挥重要的致炎作用。在重症哮喘患者的血液、痰液、支气管活检中,也发现了IL-17水平升高和Th17细胞增多的现象。有研究表明,与正常人或者轻度哮喘患者相比,中重度患者IL-17的表达明显增加,Ⅰ型和Ⅲ型胶原、细胞外基质也同步增加,经糖皮质激素治疗后这些成分没有明显下降,这可能与IL-17促进气道重塑相关。IL-17A通过ACT1介导的信号通路,促进上皮细胞表达黏蛋白基因(Muc5a),杯状细胞增生和黏液腺分泌黏液。此外,IL-17促进纤维细胞产生胶原和促血管生长因子,这可能导致气道重塑中细胞外基质沉积、基底膜增厚和新生血管形成。这些研究均证实IL-17参与气道重塑的过程。IL-17A直接作用于支气管平滑肌细胞,诱导RhoA蛋白表达增加,引发气道平滑肌收缩和气道狭窄,参与气道高反应性的形成。


虽然已有大量证据表明IL-17在哮喘发生中的作用。然而,IL-17单抗的临床试验却没有取得预期的结果,这可能与入组人群的特征相关。最近的一项转化研究表明,单纯的抑制2型细胞因子会促进哮喘患者的Th17应答和肺部中性粒细胞炎症,针对2型免疫应答和Th17相关通路的联合治疗可能会开启哮喘治疗的新篇章。

1型免疫应答(IFN-γ介导)

1型免疫应答由Th1、1型固有淋巴细胞、细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞等参与,在IFN-γ作用下,对抗胞内病原微生物。此外,气道上皮细胞通过分泌IFN-α、IFN-β和IFN-γ,发挥黏膜免疫的作用。关于1型免疫应答在哮喘发病机制中的作用,存在两种不同声音。


一方面,有研究认为干扰素阻止哮喘的发生和发展,起到保护作用。哮喘患者的气道上皮细胞分泌干扰素不足,这将导致哮喘患者更易出现急性加重和病毒性呼吸道感染。但是,迄今为止,还没有可靠的临床试验可以证明,吸入IFN能够改善哮喘症状并减少由呼吸道病毒感染引起的哮喘加重。另一方面,也有研究表明IFN会促进哮喘的发生和发展进程,起到致病作用。尽管接受了大剂量的糖皮质激素治疗,重度哮喘患者支气管肺泡灌洗液中IFN-γ的CD4T细胞仍然高于轻、中度患者。IFN-γ水平升高可能与CXCL10 mRNA和干扰素调节因子5高度表达有关。与此同时,IFN-γ和干扰素调节因子5的致病性在转基因小鼠模型中也得到了证实。


全身性炎症反应

临床中存在一部分合并肥胖、代谢功能障碍和轻度全身性炎症反应的哮喘患者,而这一群体所占的比例在重症患者中更高。这种轻度全身性炎症反应主要源于脂肪组织的脂肪细胞和巨噬细胞,他们分泌多种炎症介质(包括IL-6)。IL-6是全身性炎症反应和代谢功能障碍的生物标志物。


有证据表明,循环中IL-6水平较高的肥胖哮喘患者的病情更为严重,肺功能受损更明显,哮喘发作的频率更高。IL-6受IL-1β的调节,因此这些研究中IL-6浓度的增加可能也标志着IL-1β活性的增加,循环中的IL-1β会导致气道上皮细胞功能障碍。此外,肥胖哮喘患者的血清IL-6水平升高,与外周血中性粒细胞和C反应蛋白增加相关,这进一步证实全身性炎症反应的存在。同时,遗传学研究发现,IL-6基因多态性与哮喘发病有关。血清IL-6水平与气道IL-6无关,这可能是因为血清IL-6主要来源于白色脂肪组织和巨噬细胞。

非炎症机制

在诱导痰细胞学检测中,少数哮喘患者气道中无典型炎症细胞(如嗜酸粒细胞、中性粒细胞等)浸润,这属于寡细胞型哮喘。这些患者可能存在先天性气道平滑肌功能障碍,气道平滑细胞和其他结构细胞发生重塑。


神经因素一直以来被认为是哮喘发病的重要环节之一。哮喘患者的气道神经调节失衡,β肾上腺素受体功能下降,胆碱能神经张力增加。也有研究关注哮喘与苦味受体和嗅觉受体的关系。在气道平滑肌中,苦味受体能引起平滑肌舒张,肺部支气管高度扩张,而嗅觉受体能减少平滑肌增生和气道重塑。苦味受体和嗅觉受体减少或其敏感性下降可能会导致哮喘的发生。

代谢异常

哮喘是一组异质性疾病,患者可以表现为不同严重程度的气道嗜酸粒细胞浸润,还可以表现为气道功能的直接损伤,或者因代谢途径的异常而出现气道炎症加重。肥胖的女性患者常常表现为典型的非2型哮喘,其代谢失衡与哮喘发病率明显相关。在临床中,这部分患者的呼出气一氧化氮水平较低或正常,过敏性体质比例较少,气道嗜酸粒细胞浸润不明显。因此,吸入糖皮质激素治疗不能有效改善其症状控制情况以及第1秒用力呼气容积。


影响肥胖患者气道功能的代谢失调包括左-精氨酸/一氧化氮通路异常、线粒体功能障碍、胰岛素抵抗、饮食以及脂质代谢相关的免疫紊乱。肥胖和哮喘都是慢性疾病,其特征是精氨酸酶活性和左-精氨酸水平升高。在患有哮喘的肥胖患者的气道上皮中,左-精氨酸/非对称性二甲基精氨酸比例降低,致使一氧化氮合酶解耦联,一氧化氮产生减少而氧化应激和硝化应激增强。最终,这一变化引起一氧化氮的生物利用度下降,这可能损害支气管扩张并导致气道氧化应激,从而降低患者对吸入性糖皮质激素的反应性。由于一氧化氮抑制线粒体呼吸,因此当一氧化氮生物利用度下降,会出现增加线粒体呼吸,而线粒体呼吸又会产生线粒体活性氧并激活额外的炎症途径。与体型正常的患者相比,肥胖哮喘患者的气道上皮细胞具有更高的线粒体最大呼吸速率和糖酵解速率。


与肥胖相关的其他方面的代谢失调也会对哮喘产生不利影响,如高胰岛素血症和血脂异常。对于肥胖患者而言,糖尿病前期和糖尿病期均与较高的哮喘发病率相关,胰岛素抵抗与哮喘急性发作风险增加和肺功能降低有关。在小鼠模型中,胰岛素可以诱导气道平滑肌增殖和收缩力增加,然而,这一发现尚未在人的气道平滑肌细胞中证实,因为患有哮喘的肥胖患者(尤其是女性)的气道平滑肌收缩力增加是独立于胰岛素的作用。血脂异常(即高密度脂蛋白降低和甘油三酯升高)也与肺功能降低、喘息和单核细胞活化有关。


来源:国际呼吸杂志 节选自《非2型哮喘的发病机制及治疗研究进展》作者上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科韩蕾 张旻

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