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在心衰中，肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）与心血管事件链之间有着非常重要的联系。

醛固酮作为RAAS的重要环节，可以通过4个方面促进心衰的发生发展：

①加强交感神经的活性

通过促进心肌释放去甲肾上腺素，阻断心肌儿茶酚胺的摄取，加剧儿茶酚胺所致的心律失常和促心肌缺血。

②促进心肌纤维化和心脏重构

通过增加胶原蛋白合成，促进氧化应激和炎症，导致心肌的纤维化和重构。

③血管收缩和功能损害

增加相关收缩，促进血压升高，高血压促进心衰发生发展；损害血管内皮功能，促进缺血。

④水钠潴留/低钾低镁

水钠潴留增加心脏的负荷，加重心衰；同时引起电解质紊乱，低钾和低镁，引起心肌缺血、冠脉收缩，导致室性心律失常和猝死。

醛固酮与醛固酮受体结合后，如果醛固酮受体过度活化会通过如下机制导致不良临床结局，引发心力衰竭、心律失常和心肌梗死：

醛固酮与心衰的关系历经了70年的研究历程。20世纪50年代，研究者发现，醛固酮增多可以导致心衰；1957年，醛固酮受体拮抗剂螺内酯上市；1965年，研究证实醛固酮受体拮抗剂可以减轻水肿；1981年，研究者提出“醛固酮逃逸”的概念；1999年，里程碑式研究RALES研究评价了螺内酯治疗心衰的效果，此后，醛固酮受体拮抗剂治疗心衰正式进入了循证医学时代。

进入21世纪后，一系列临床研究的相继问世奠定了醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的地位。

体内醛固酮的产生，除了经典RAAS途径外，还受非血管紧张素转换酶（ACE）途径合成的血管紧张素Ⅱ影响，即外周醛固酮系统，人体心肌细胞、内皮细胞、间质细胞及平滑肌细胞均存在醛固酮合成酶，可合成醛固酮，不受RAAS影响。

心力衰竭时，通过以下途径引起醛固酮水平升高：

“醛固酮逃逸”机制有以下6个方面：

①ACEI长期治疗时，Ang原在糜蛋白酶作用下（非ACE途径）跳过Ang I形成 AngⅡ，促进醛固酮分泌；

②组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素途径直接分解血管紧张素原形成AngⅡ；

③内皮素、血管升压素、儿茶酚胺、高钾、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、高脂血症和血浆高密度脂蛋白降低等非AngⅡ依赖的醛固酮刺激因子，促进醛固酮的分泌；

④心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典 RAAS 之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与旁分泌的形式在局部发挥作用；

⑤长期ACEI治疗，生成的替代途径--胃促胰酶转化途径占优势，这样导致肾素升高；

⑥与ACE基因的多态性有关。

因此，即使ACEI/ARB应用充分，醛固酮受体拮抗剂的使用仍然非常有必要。多项试验表明，心衰患者在使用ACEI/ARB基础上，“醛固酮逃逸”的水平在10%~53%之间，很多患者都可能发生“醛固酮逃逸”。

醛固酮受体拮抗剂分别为三类，第一类是螺内酯，第二类为伊普利酮，第三类代表药物为非奈利酮。这3类药物的结构不同，与醛固酮受体的结合效力和选择性也是不一样的。

图1 各类MRA的药理学特性

螺内酯是第一代醛固酮受体拮抗剂，1957年作为利尿剂被批准用于临床，20世纪80年代被批准用于心衰治疗。

螺内酯拮抗醛固酮受体的效率较高，选择性则较低，是一种非选择性甾体类MRA，竞争性拮抗醛固酮受体，抑制钠、钾泵，发挥保钾利尿作用。

醛固酮在肾脏和心脏的组织分布比值为6∶1，在心脏中分布较少，肾脏分布较多，可能发生高钾血症。同时，由于醛固酮选择性不高，具有抗性激素的副作用，使患者体内孕酮、睾酮等性激素水平降低，导致男性女性化、女性毛发变粗、月经失调、性欲降低等内分泌紊乱。

伊普利酮是第二代醛固酮受体拮抗剂，于2002年在美国上市，属于选择性甾体类MRA。依普利酮的作用机制与螺内酯基本一致，但与螺内酯相比，提高了对MR的选择性，其心肾分布为1∶3，还是会有一些高钾血症的表现。其对性激素受体的亲和力较低，有助于减轻性激素的副作用。依普利酮对MR的亲和力较低，抑制醛固酮逃逸的作用较弱，长期应用需要加大剂量或联用；其无法克服甾体类MRA固有的内分泌紊乱副作用。

非奈利酮是第三代口服非甾体类醛固酮受体拮抗剂，对MR具有更高的选择性和亲和力，在心脏、肾脏以1∶1的比例均匀分布，对性激素的亲和力较低，具有减轻抗性激素副作用的优点。在肾脏和心脏具有相同的亲和力和选择性，只需要较低剂量便可发挥心脏保护作用，同时减少肾脏的保钾作用，降低高钾血症风险。

第一代醛固酮受体拮抗剂螺内酯口服起效慢，发挥最大疗效需要2~3日。该药半衰期短，但其代谢产物（坎利酮）具有活性，有较长的作用维持时间（约60 h）。

螺内酯及其代谢产物坎利酮的结构与醛固酮相似，它可以阻止醛固酮-受体复合物的核转位，而产生拮抗醛固酮的作用，阻断Na⁺-K⁺和Na⁺-H⁺交换，同时也能干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，影响醛固酮作用的充分发挥，表现Na⁺、CI^-和水排泄增多，K⁺、Mg²⁺和H⁺的排泄减少，保钠、保钾，最终发挥利尿作用。

应用螺内酯的局限性在于其利尿效果相对较差（仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用）；螺内酯还有抗性激素的副作用，使患者体内孕酮、睾酮等性激素水平下降，导致男性出现女性化第二性征或勃起障碍，女性出现毛发变粗、月经失调、性欲降低等。

螺内酯治疗HFrEF的循证证据

RALES随机双盲对照研究纳入了1663例严重心衰（NYHA Ⅲ~Ⅳ级）且LVEF≤35%的患者，这些患者在接受ACEI（95%）、β受体阻滞剂（11%）、利尿剂、地高辛（72%）的基础上，随机分配至安慰剂组和螺内酯治疗组，平均随访24个月。结果显示，在标准治疗基础上，加用螺内酯可降低HFrEF患者30%的全因死亡率。

螺内酯治疗HFpEF的循证证据

TOPCAT研究纳入了3445例有症状的心衰且LVEF为45%以上的患者（平均56%），随机分配至螺内酯（15~45 mg）组或安慰剂组，中位随访3.3年，主要终点是因心血管死亡、心脏骤停中止或因心衰住院而造成的死亡。研究发现，两组主要复合终点无显著差异[螺内酯组320/1722（18.6%）对安慰剂组351/1723 （20.4%）]，但亚组分析显示螺内酯可降低HFpEF患者的心衰住院风险。

TOPCAT事后分析发现，这种影响存在地域差异。该研究中有1678例是俄罗斯和格鲁吉亚患者，还有1767例是美国、加拿大、巴西、阿根廷患者，主要复合事件发生率存在4倍差异，美洲HFpEF患者的复合终点以及心血管死亡、心衰的再住院率明显改善，而俄罗斯、格鲁吉亚患者未见明显改善。接受螺内酯治疗的美洲患者更易出现血钾和肌酐升高，而螺内酯对俄罗斯和格鲁吉亚患者无明显治疗效果，发生低血钾的可能也更小。

SPIRIT-HF研究针对螺内酯治疗HFpEF和射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者，纳入症状性心衰NYHA Ⅱ~Ⅳ级、LVEF≥40%的患者，该研究正在进行中，希望能给出更多提示。

国内第二代醛固酮受体拮抗剂依普利酮通过肝脏P450（CYP450）3A4代谢，2 d内达稳态，其吸收不受食物的影响，由双（通道）排泄，32%经粪便排泄，67%经尿液排出。依普利酮的半衰期为4~6 h，较螺内酯更短（13.8～16.5 h）。

依普利酮治疗HFrEF的循证证据

EPHESUS研究是一项随机对照临床试验，纳入6642例高危心衰患者（AMI后3～14 d内伴发LVEF＜40%），心功能Ⅲ~Ⅳ级，在标准治疗的基础上加用依普利酮，主要终点为全因死亡和心血管死亡或因心衰、急性心肌梗死、卒中或室性心律失常住院。中位随访16个月发现，依普利酮可降低15%的全因死亡率，降低13%的主要复合终点事件（心血管病性死亡或因心血管事件而住院）风险。

EMPHASIS-HF研究纳入2737例NYHA Ⅱ级心衰患者，相较于EPHESUS研究纳入的人群病情更轻，该研究是在规范治疗（93%ACEI或ARB，87%β受体阻滞剂）的基础上，将患者随机分组，分别给予依普利酮和安慰剂治疗。研究显示，依普利酮可显著降低心衰患者的全因死亡率和住院率。

依普利酮治疗HFpEF的研究

RAAM-PEF研究是随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入44例患者，患者均有高血压病，61%患糖尿病，52%曾因HF住院。该研究的主要终点是六分钟步行试验（6MWT），次要终点包括舒张功能和胶原蛋白生物标志物。经26周的研究显示，依普利酮和安慰剂对照组的6MWT无统计学差异，但服用依普利酮组的患者，6MWT有升高趋势，主要终点未达统计学差异，仅生物标志物（BNP为主）有所降低。

第三代醛固酮受体拮抗剂代表药物是非奈利酮，非奈利酮是一种高选择性非甾体类醛固酮受体拮抗剂，未显示L型钙离子通道活性，并对 65 种不同的酶和离子通道无显著影响，这提示非奈利酮具有高度特异性。这种特异性主要是通过氢键供体与MR特异性残基Ala773和Ser810相互作用而介导的。

非奈利酮经肝脏细胞色素 P450 3A4酶（90%）和细胞色素P450 2C8酶（10%）代谢，其在健康人中的血浆半衰期约为2 h，明显低于螺内酯和依普利酮。

非奈利酮治疗心衰的临床研究

多项研究全面探讨了非奈利酮用于慢性肾病合并糖尿病或心力衰竭治疗的有效性和安全性。

Ⅱ期临床试验ARTS系列研究显示，与螺内酯相比，非奈利酮治疗心衰合并慢性肾功能不全患者耐受性更好，高钾血症更少；在糖尿病合并慢性肾病患者中发现，白蛋白尿可呈剂量依赖性减少，而不良事件与安慰剂相当；在心衰合并慢性肾功能不全患者中，无论有无糖尿病，非奈利酮耐受性良好，安全性与依普利酮相当。

Ⅲ期临床试验FIDELIO研究和FIGARO研究均发现，非奈利酮可以减少糖尿病合并慢性肾功能不全患者的肾功能进展，同时也能降低心血管事件发生率。

FIDELIO研究、FIGARO研究和FIDELITY研究均显示，非奈利酮可以显著降低心血管事件链的终点，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，以及心衰住院等复合终点事件，但下降程度有所不同。此外，非奈利酮还能降低29%新发房颤风险以及32%新发心衰风险。

在安全性方面，非奈利酮组与安慰剂组相比，总体不良事件发生率无显著差异。尽管非奈利酮组高钾血症的发生率高于安慰剂组，但高钾血症可控、未导致死亡事件发生，且因高钾血症导致永久停用研究药物和住院治疗比例均较低，分别为1.2%和0.6%。此外，由于非奈利酮对盐皮质激素受体具有高选择性，其性激素相关不良反应与安慰剂组相同（均为0.1%）。总之，非奈利酮选择性好，副作用少，安全性及耐受性也较好。

一项横断面研究前瞻性地纳入了2017年1月至2018年8月共169家医院的31356例心衰患者，根据LVEF分组，分析患者出院时的用药情况。研究结果显示，我国住院患者MRA使用率高于β受体阻滞剂，同时高于欧洲、美国，这可能与我国临床医生把MRA作为保钾利尿药使用有关。因为在临床中，它既然可以作为利尿药，同时又作为醛固酮受体拮抗剂，可以起到两种作用，所以医生应用该药的范围较广。

在临床试验中，螺内酯的起始剂量为10~20 mg每日一次，目标剂量为20~40 mg每日一次，建议至少观察2周以后再增加剂量。伊普利酮的初始剂量为25 mg每日一次，目标剂量是50 mg每日一次。在应用螺内酯和伊普利酮的过程中，医生要注意监测血钾，除非患者存在低钾，一般避免同时补钾及食用高钾食物。

表1 螺内酯和依普利酮的使用推荐

对于非奈利酮，在开始使用之前，应测定血清钾和估计肾小球滤过率（eGFR）水平，如果血清钾＞5.0 mEq/L，不建议开始治疗。非奈利酮的推荐剂量根据eGFR而定，一般情况下，如果是eGFR＞60 ml/（min·1.73m²），建议使用20 mg/d；eGFR＜25 ml/（min·1.73m²）不推荐使用；如果eGFR为25~60 ml/（min·1.73m²），推荐使用的剂量为10 mg/d。非奈利酮的目标日剂量为20 mg，开始治疗后4周，应根据患者的血钾随时调整患者的用药剂量。如果患者在被发现漏剂量后，应指导患者尽快补服漏药，但只在同一天服用；如果当日未服，患者应该跳过该剂量，继续按照规定的下一个剂量服药。

表2 非奈利酮的使用推荐

艾沙利酮已于2019年1月在日本批准用于治疗高血压。由于其高膜渗透性，艾沙利酮在口服后可被迅速吸收，具有较高的生物利用度。它可以通过多种途径代谢，例如氧化、水解和葡糖醛酸化，因此认为该药作为受变药与酶抑制剂发生药物-药物相互作用（DDI）的程度有限。

ESAX-HTN试验（Ⅲ期试验）是一项比较艾沙利酮（5.0 mg/d或2.5 mg/d）和依普利酮（50 mg/d）对原发性高血压患者的降压作用研究，主要终点为第 12 周时坐位血压（收缩压和舒张压）较基线的变化，该研究验证了艾沙利酮相对于依普利酮降压效果的非劣效性（三组分别血压降低16.9/8.4、13.7/6.8 和12.1/6.1）。

ESAX-DN是一项纳入2型糖尿病合并高蛋白尿患者[45 mg/g≤尿蛋白/肌酐比（UACR）≤300 mg/g，eGFR≥30 ml/（min·1.73 m²）]的Ⅲ期临床试验，该研究显示，艾沙利酮治疗减少了蛋白尿；与安慰剂相比，1.25 mg、2.5 mg和5 mg艾沙利酮治疗的患者高钾血症发生率分别为3%、3%和10%。

综上，艾沙利酮对高血压患者降压效果较好，并可减少2型糖尿病合并蛋白尿患者的蛋白尿，同时其升高血钾幅度不大。

AZD9977是一种新型非甾体MRA，其MR亲和力及MR选择性与依普利酮相当。AZD9977可诱导部分MR拮抗作用，并在没有醛固酮的情况下显示部分激动活性。共晶化研究显示，AZ9977的MR结合模式不同于依普利酮，伴随着独特的MR辅助因子招募模式。AZD9977以剂量依赖性方式降低UACR，并在临床前啮齿动物模型中防止肾损伤。

在临床Ⅰ期研究中，AZD9977在单次给药2~3 h后以及给药8 d后4~9 h之间，血浆半衰期安全且耐受性良好，24%~37%的AZD9977通过尿液排出。氟氢可的松刺激后，单剂量AZD9977（200 mg）导致尿液Na⁺/K⁺比率显著增加，与依普利酮（100 mg）相似。

目前正在进行一项Ⅱ期研究，探讨AZD9977与格列净联合治疗心衰（LVEF<55%）和CKD患者的疗效、安全性和耐受性。

Aparareneone是一种非常长效的非甾体MRA，对MR具有很高的选择性，MR的分子结合模式尚未报道。

在Ⅰ期研究中，223例健康成人服用单剂量和多剂量aparareneone，安全性且耐受性良好，单次和多次给药后观察到药物的极长血浆半衰期（275 ~285小时）及其活性代谢物1118174（1126~1250小时）。该药物在肝脏代谢，可能经历肠肝循环，并调节细胞色素P450酶和P-糖蛋白活性；此外，14%的aparareneone通过尿液排出。与依普利酮相比，氟氢可的松激发后的尿Na+/K+比值随时间推移而增加。

293例早期糖尿病肾病患者的Ⅱ期研究（UACR≥50~300 mg/g）表明，与安慰剂相比，Aparareneone在以剂量依赖性方式24周后显著降低UACR，eGFR轻度下降（与基线相比，中位变化为6.6%~8.8%），最高剂量（10 mg/d）时，血清钾最大增加0.3 mM。

KBP-5074（KBP BioSciences）是新型、高亲和力和选择性的非甾体MRA，其与MR的亲和力高于其他两种甾体MRA。

动物实验发现此药物能降压，同时减少蛋白尿，且安全性良好。在临床上，进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的BLOCK-CKD研究，针对的是162例难治或控制不良的高血压和晚期CKD患者。研究发现，该药物不但可以降压，也能够减少血钾升高，保护患者的肾功能。

2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》、2021 ESC心衰指南、2022 ACC/AHA/HFSA心衰管理指南对MRA在HFrEF中的应用给予了具体推荐，如下表所示。

对于HFmrEF和HFpEF的治疗，MRA在以下三部指南中都作为Ⅱb类推荐，但是证据级别不同，具体推荐内容如下表所示。

我国指南推荐，在应用醛固酮受体拮抗剂的时候，要监测血钾、电解质和肾功能，同时也要观察患者内分泌紊乱的情况。一般是在用药之前或用药当天，监测血钾和肾功能，作为基线。之后在用药第3天、一周监测。如果无明显副作用，则改为每3个月监测1次。

使用MRA后，如果患者血钾＞5.5 mmol/L或肾小球滤过率＜30 ml/（min·1.73m²），应减量并密切观察患者的电解质和肾功能情况；如果血钾＞6.0 mmol/L或肾小球滤过率＜20 ml/（min·1.73 m²），应停用MRA；如果患者出现腹泻或者其他引起脱水的情况，应同时停用袢利尿剂、螺内酯；如果患者出现内分泌紊乱，如男性乳房疼痛或乳房增生症，可以停药，症状可消失，部分患者由于必须使用这些药物，还会做外科手术切除增生的乳腺组织。

TRED-HF研究是一项单中心、开放、随机对照研究，纳入无心衰症状、LVEF从<40%恢复至>50%、LVEDV正常、NT-proBNP <250 ng/L的既往扩心病患者，以1:1随机分配至停药组（25例）和治疗组（26例），停药组采用分步停药，每2周评估和药物调整，16周内依次停药。6个月后治疗组也以相同程序执行停药。

主要终点为EF降低>10%且<50%，LVEDV增加>10%且高于正常范围，NT-proBNP升高2倍至400ng/L以上或出现心衰症状。一旦确定，需重启治疗。

研究结果显示，在最初6个月内，停药组有11例（44%）患者达到复发的主要终点，而继续治疗组没有患者出现复发；6个月后，继续治疗组的26例患者中有25例准备停药。在接下来的6个月内，9例达到了复发的主要终点。两组均未报告死亡，停药组报告了3例SAE：因非心源性胸痛、败血症和择期手术住院。最终，50例停药患者中40%复发，26%在停药16周内复发。

因此，射血分数的改善只代表了缓解而非永久康复，在确定可靠的复发预测因素之前，治疗应该一直持续下去，为了保持心脏功能和寿命，促进逆转重构和改善心脏功能的药物是绝对必要的。

2020年8月，《美国心脏病杂志》（JACC）发表了一个有关左室射血分数恢复的心衰（HFrecEF）的共识。HFrecEF定义为：①患者初始LVEF＜40%；②LVEF改善的绝对值≥10%；③第二次测量时LVEF＞40%。

该共识指出，对于HFrecEF患者，目前没有关于能否停用MRA的前瞻性研究。

专家组在回顾HFrecEF患者左室重构逆转的生物学特征、临床过程后指出，停用药物是这类患者心衰复发的重要原因，停药患者心衰复发率达30%以上。

专家组建议，HFrecEF患者不要停用有循证医学证据的药物，包括MRA。在更好地了解HFrecEF的机制及流行病学特征前，应无限期继续GDMT，一旦复发对心肌细胞造成的损伤可能使患者很难再次出现LVEF恢复。

推荐HFrecEF患者停用利尿剂。对于不能耐受利尿剂的患者，应考虑进一步滴定GDMT至目标剂量，或考虑用ARNI替代ACEI。

61岁女性患者，主因“间断胸闷气短半年，尿量减少4天，腹痛乏力，呕吐半天“入院，既往有风湿性心脏病、二尖瓣狭窄病史30余年，高血压病病史2年。追问病史发现患者因高血压服用螺内酯20 mg/d半年，未监测电解质，未随访。

血压111/83 mmHg，急性病容，心界无扩大，心率44次/分，律齐，未闻及杂音。

心电图示“房颤伴Ⅲ°房室传导阻滞（AVB）、室性逸搏心律”。

外院化验血常规：白细胞 15.1×10⁹/L，中性粒细胞88.3%，血红蛋白133 g/L。

急查血生化：血钾9.60 mmol/L，钠124.7 mmol/L，尿素15.17 mmol/L，肌酐150 umol/L，淀粉酶154 U/L。

血气分析：PH 7.278，BE-15 mmol/L，PO₂ 149 mmHg，PCO₂ 24.5 mmHg，SO₂ 99%。

心脏超声示左房前后径44 mm，左室舒张末内径 48mm，右房左右径33 mm，右室舒张末内径25 mm，LVEF 63%，二尖瓣轻度关闭不全。腹部超声未见异常。

患者的临床诊断为“心律失常、房颤伴Ⅲ°AVB? 风心病？ 高血压病，急性胃炎，电解质紊乱、高钾血症，急性肾功能不全、代谢性酸中毒”。

对患者进行补液、抗感染、抑酸治疗，同时进行心电、血压、脉搏、氧监测，准备临时起搏；尽快完善检查明确病因；由于患者血钾高，心率慢，进行了急诊床旁连续性动静脉血液滤过、补碱纠酸、降钾治疗；严密监测病情变化。

次日复查血生化：血钾4.15 mol/L，钠127.7 mmol/L，尿素8.95 mmol/L，肌酐67 umol/L，淀粉酶125 U/L，血糖6.5 mml/L，餐后2 h血糖13.9 mmol/L。

次日查血气分析：PH 7.476，BE-1 mmol/L。血糖较高，酸中毒明显纠正。

复查心电图示：心电监测示窦律：75次/分，心电图：窦律Ⅰ、Ⅱ、aVL、aVF、V₄~V₆ ST段压低，T波低平或倒置。无房颤，因此可以认为之前的房颤是由于高钾血症引起。

第3日复查血钾4.10 mol/L，钠129.8 mmol/L，尿素10.16 mmol/L，肌酐84 umol/L，血糖6.2 mml/L，餐后2 h血糖14.5 mmol/L，补充诊断糖尿病，给予阿卡波糖口服。

患者共住院5天后出院。最后诊断为“电解质紊乱、高钾血症，急性肾功能不全、代谢性酸中毒，高血压病，糖尿病”。

出院后进行降压、降糖治疗，予苯磺酸氨氯地平、阿卡波糖，同时检测血压血糖，停用螺内酯。