病例提供者：山东大学齐鲁医院  舒强

点评专家：郑州大学第一附属医院  刘升云

病例简介

患者，男性，75岁，于2015年11月28日入院治疗。

主诉

对称性多关节肿痛9年余，加重3月余。

病史

现病史

患者9年前开始，双腕、掌指（MCP）、近端指间（PIP）、双膝和双足关节肿痛，伴晨僵，下蹲困难，先后给予雷公藤、来氟米特（LEF）、甲氨蝶呤（MTX）、泼尼松、羟氯喹等治疗，症状部分缓解。3月余前，患者上述症状加重，生活不能自理，伴呼吸困难，遂收入院。

既往史

无特殊。

体格检查

双肺呼吸音清粗，未闻及干湿啰音。双手PIP、MCP多关节对称性肿痛，双腕、双肘、双肩和双膝关节压痛、双侧浮髌试验（+），双下肢凹陷性水肿，四肢肌力、肌张力正常。

辅助检查

2015年12月1日，查红细胞沉降率（ESR）84 mm/h↑、C反应蛋白（CRP） 55.19 mg/L↑；抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体（+）、类风湿因子（RF）276.53 IU/ml↑、抗核抗体（ANA）1:80。

关节超声示左侧腕关节滑膜炎，双侧桡侧腕长伸肌腱、桡侧腕短伸肌腱、腱鞘增厚，双侧膝关节髌上囊积液并滑膜增生，左膝内侧副韧带增厚，回声减低。

胸部肺窗CT示双肺可见多发网格影，并可见斑片影，边界不清，双侧下肺网格影处临近小支气管呈囊状扩张，管壁增厚，提示双肺间质性病变（图1）。

图1 肺窗CT

血气分析：PH 7.453，PaO2 73.5 mmHg，PaCO2 32.3 mmHg。

诊断

类风湿关节炎（RA）合并间质性肺病（ILD）

治疗方案及理由

1、原发病治疗

改善病情抗风湿药（DMARD）联合糖皮质激素，具体为泼尼松40 mg qd、他克莫司1 mg bid、羟氯喹0.2 g bid。

治疗RA患者最重要的原则是早期有效应用DMARD，而中高疾病活动度者，建议联合糖皮质激素，以快速减轻关节疼痛、肿胀，特别是对于关节炎急性发作或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者。此例患者为RA活动期，且合并ILD。因此，在应用糖皮质激素联合免疫抑制剂尽快缓解疾病的同时，还需改善及稳定ILD。MTX被认为是RA治疗的“锚定药”，但多项文献报道其与ILD相关，因此，在此例患者中未选用。他克莫司是《2018版中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》中推荐的免疫抑制药物之一，临床研究提示糖皮质激素联合他克莫司治疗结缔组织病合并ILD疗效较好，可有效改善肺功能，降低原发病活动度 [Pulm Pharmacol Ther 2016,36(10):46]。

2、伴随治疗

洛索洛芬60 mg tid，乙酰半胱氨酸治疗。

治疗效果

治疗10天复查，患者关节炎症状改善，ESR 52 mm/h、CRP 4.77 mg/L、28个关节疾病活动度（DAS28） 7.12。复查胸部CT肺部改变较前明显改善。准予出院，继续治疗，后续随访结果如图2、表1所示。在随访的第3周，患者ESR降至11 mm/h，DAS28降至3.40。从36周至96周，患者的DAS28一直维持在＜2.6，达到2018中国类风湿关节炎诊疗指南中规定的缓解标准（DAS28≤2.6）。

图2 他克莫司治疗 24 周后复查胸部CT

病例思考

本例患者为老年男性（为合并肺间质性改变的高危人群），双侧近端掌指、腕、膝、足关节肿痛、伴晨僵多年，期间经合成缓解病情抗风湿药（csDMARD）及糖皮质激素治疗，症状部分缓解。近期上述症状又一次复发且加重，这符合RA长期、慢性、反复发作的疾病特点。辅助检查显示，患者ESR、CRP、RF升高，抗CCP抗体、抗核抗体阳性，关节超声提示多关节滑膜炎改变。同时，胸部CT提示肺间质性改变，诊断为RA合并ILD。

RA治疗的主要目的是达到持续的疾病缓解或低疾病活动度，以缓解患者的关节肿痛和关节外症状，控制关节炎进展。对于本例患者，考虑到其合并肺间质病变，但临床上未能确定本病例是RA进展累及肺部还是DMARD（MTX、LEF，文献多报道）使用引起的药物相关ILD，因此，MTX等应避免再应用。而对于生物制剂，这一类药物用于RA合并ILD患者是否安全有效仍未得到明确结论，既往有多项研究提示，生物制剂治疗可能会加剧ILD。因此，对于本例患者，生物制剂暂不考虑。他克莫司是一种被广泛用于器官移植等的免疫抑制剂，近年来日本等国家的多项研究报道，应用他克莫司治疗RA及难治性RA取得了较好的效果。同时，也有研究提示他克莫司联合糖皮质激素可有效缓解结缔组织病合并ILD患者的肺功能及影像学改变。

本例患者经他克莫司+羟氯喹+糖皮质激素+非类固醇类抗炎药+乙酰半胱氨酸治疗，10天后复查，患者病情即得到良好控制，症状明显改善。治疗24周后，肺间质性病变显著改善，36~96周一直维持疾病缓解状态。

专家点评  郑州大学第一附属医院  刘升云

在本例患者的治疗中，积极采用他克莫司治疗应是其亮点之一。

RA是一种由环境、遗传等多种因素相互作用引起的慢性系统性自身免疫性疾病，其主要特点是通过T细胞、B细胞和单核巨噬细胞等免疫活性细胞的异常激活，从而导致关节滑膜炎并继发关节破坏。尽管当前随着生物制剂等创新型药物的出现，临床治疗选择越来越多，但仍有相当数量的RA患者难以达到临床缓解或低疾病活动度。因此，对于一些难治性RA，特别是伴关节外症状的患者，临床仍需要更加有效的治疗方案。如合并ILD的患者，预后常较差，有数据显示，这类患者从诊断到死亡的平均生存时间仅2.6~3年。

他克莫司是新一代钙调磷酸酶抑制剂，通过与T细胞内的特定蛋白结合，抑制T细胞的活化及肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1b和IL-6等细胞因子的合成与分泌，目前在我国主要被用于器官移植以预防排斥反应。从本质上说，他克莫司主要通过干扰T细胞活性及抑制细胞因子产生而发挥免疫抑制作用。而病理生理机制研究显示，T细胞功能失调在RA的发病机制中发挥了重要作用，T细胞异常活化触发B细胞合成抗体，引起单核巨噬细胞活化并产生细胞因子如TNF、IL-6等，后者广泛参与RA的病理生理过程。因此，研究者认为，他克莫司在RA治疗中或可发挥效用。

这一临床设想得到了研究证实。既往来自日本的多项研究报道证实了他克莫司治疗RA的有效性和安全性，并在相关指南中将其列为二线csDMARD。早在2004年，日本研究者发表在《风湿病学杂志》[J Rheumatol 2004,31(2):243-51]的一项随机对照研究，纳入212例DMARD耐药的RA患者，随机分为三组，在泼尼松龙（≤ 5 mg/d）和（或）一种NSAID治疗的同时加用他克莫司3.0 mg/1.5 mg或安慰剂治疗16周。结果显示，对于DMARD耐药的RA患者，他克莫司治疗表现出了良好的剂量依赖性疗效，与对照组相比，3.0 mg和1.5 mg剂量组达到美国风湿病学会（ACR）20%改善标准的患者比例，即ACR20应答率显著增加（48.3%对24.6%对14.1%），同时三组在不良反应方面无明显差异。他克莫司通过作用T细胞及相关细胞因子而治疗RA这一特点值得临床医生关注，并开展进一步研究，以积累这一药物在我国RA患者中应用的数据。

此外，在结缔组织病相关ILD的治疗中，有病例报告（Clin Rheumatol 2010,29:443）及小型临床研究（Arthritis Rheum 2005,52:2439）表明，他克莫司可有效缓解ILD，且具有较好的耐受性。就如本例患者，老年男性，RA合并ILD变，考虑到MTX和生物制剂可能会加重肺部损害，临床医生选用他克莫司联合羟氯喹，并加用糖皮质激素和NSAID控制炎症及改善全身症状，获得了良好的治疗效果。