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HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药后该如何选择

2024-10-08作者：论坛报李一婷资讯

领航未来，AI赋新生。

“领航计划一跟着'国家队’学HR+乳腺癌规范诊疗”项目持续为您带来全方位的HR+乳腺癌领域内的规范化诊疗内容解读，本文特邀吉林大学第一医院的宋东教授带来解读。

跨线治疗：CDK4/6抑制剂的再次挑战
当患者对初始CDK4/6抑制剂治疗产生耐药时，换用另一种CDK4/6抑制剂进行跨线治疗成为了一种可行的选择。这一策略基于不同CDK4/6抑制剂之间可能存在不同的耐药机制，因此换用另一种药物可能恢复对肿瘤细胞的抑制作用。MAINTAIN研究为此提供了有力的证据，显示对于经CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，瑞波西利联合内分泌治疗相较于单药内分泌治疗能够显著改善PFS。然而，跨线治疗的有效性仍需进一步的临床验证，且需关注其长期安全性和患者的耐受性。

PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：精准打击耐药机制
PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活是介导内分泌耐药和CDK4/6抑制剂耐药的重要机制之一。因此，针对该通路的抑制剂成为了耐药后治疗的重要研究方向。BYLieve研究证实了PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗进展后合并PIK3CA突变患者中的疗效，显著改善了PFS。这一成果不仅为特定基因型患者提供了新的治疗选择，也为基于分子分型的精准治疗策略提供了有力支持。未来，随着对PI3K-AKT-mTOR通路耐药机制的深入研究，更多针对该通路的靶向药物有望问世，为耐药患者带来更多希望。

HDAC抑制剂与表观遗传调节剂：重塑基因表达新途径
HDAC抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，改善DNA的甲基化状态，从而逆转耐药现象。尽管目前缺乏专门针对CDK4/6抑制剂耐药患者的前瞻性研究数据，但HDAC抑制剂在乳腺癌治疗中的应用前景仍值得关注。此外，表观遗传调节剂作为一类能够改变染色质结构和功能、影响基因表达的药物，也为耐药治疗提供了新的思路。HDAC抑制剂作为表观遗传调节剂的一类，已在血液肿瘤中显示出疗效，并在实体瘤中进行深入研究。未来，随着对表观遗传调控机制的深入理解，更多表观遗传调节剂有望应用于乳腺癌耐药治疗，为患者带来新的治疗选择。

ADC类药物：精准靶向肿瘤细胞的创新疗法
抗体药物偶联物（ADC）作为一种创新的靶向治疗药物，在CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌治疗中显示出巨大潜力。ADC药物通过将高效细胞毒药物与特异性抗体偶联，实现对肿瘤细胞的精准打击。Trop-2 ADC药物sacituzumab govitecan在TROPiX-01研究中的出色表现，证明了其在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性。这一成果不仅为耐药患者提供了新的治疗选择，也为ADC类药物在乳腺癌治疗中的应用开辟了新的领域。未来，随着ADC技术的不断发展和完善，更多针对特定靶点的ADC药物有望问世，为乳腺癌患者带来更多福音。

SERD类药物：阻断雌性激素信号通路的新策略
选择性雌激素受体降解剂（SERD）作为一类新型内分泌治疗药物，通过与雌激素受体结合并促进其降解，从而阻断雌激素信号通路。这一策略在CDK4/6抑制剂耐药治疗中显示出巨大潜力。新型口服SERD如elacestrant、camizestrant等正在临床研究中，有望为耐药患者提供新的治疗选择。SERD类药物的优势在于其能够更彻底地阻断雌激素信号通路，减少耐药现象的发生。未来，随着对SERD类药物研究的深入和临床应用的推广，相信它们将在乳腺癌耐药治疗中发挥更加重要的作用。

化疗与免疫治疗的联合应用：传统与新型疗法的碰撞
尽管CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择趋向于靶向治疗和内分泌治疗，但化疗和免疫治疗作为传统治疗手段，在耐药治疗中仍占有一席之地。对于部分耐药患者而言，化疗仍是一种有效的治疗手段。同时，免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，为耐药患者提供了新的治疗方向。特别是对于高肿瘤突变负荷（TMB）的患者而言，免疫治疗可能具有更好的疗效。未来，随着对化疗和免疫治疗机制研究的深入以及新型药物的研发，化疗与免疫治疗的联合应用有望成为耐药治疗的重要策略之一。通过精准选择患者、优化治疗方案以及加强疗效监测等手段，有望进一步提高耐药患者的治疗效果和生活质量。

PARP抑制剂：针对特定基因突变的精准治疗
对于携带BRCA1/2胚系突变的患者而言，PARP抑制剂成为了一种有效的治疗手段。PARP抑制剂通过抑制DNA修复酶的活性增加肿瘤细胞的DNA损伤从而抑制肿瘤生长。这一策略在BRCA1/2突变型乳腺癌患者中已得到广泛应用并取得显著疗效。对于CDK4/6抑制剂耐药且携带BRCA1/2突变的HR+/HER2-乳腺癌患者而言PARP抑制剂无疑是一种值得尝试的治疗选择。未来随着对PARP抑制剂作用机制的深入研究和新型药物的研发相信其在耐药治疗中的应用将更加广泛和深入。

未来展望：多学科协作与个性化治疗
面对CDK4/6抑制剂耐药后HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗挑战我们需要从多个角度进行思考和探索。首先加强多学科协作是实现精准治疗的关键。通过整合肿瘤学、遗传学、药理学、病理学等多学科的知识和技术资源为患者制定个性化的治疗方案。其次注重个体化治疗策略的制定和实施。基于患者的疾病特点、耐药机制、既往治疗史以及患者偏好等因素综合考虑制定最适合患者的治疗方案。最后加强基础研究和临床应用的紧密结合推动新药研发和临床应用的快速发展。通过不断探索新的治疗靶点和治疗手段为耐药患者提供更多、更好的治疗选择。

吉林大学第一医院

宋东教授

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