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丙型肝炎导致甲状腺功能障碍的可能机制|进阶技能

2022-06-22作者：论坛报木易资讯

感染非原创

慢性丙型肝炎(CHC)是一种全球性传染性疾病。CHC患者常出现自身免疫相关性疾病，如干燥综合征、风湿性关节炎、1型糖尿病及甲状腺疾病等，其中甲状腺是最常受累的器官之一，患者可出现甲状腺功能障碍，并可同时伴有自身抗体的改变，包括抗平滑肌抗体(SMA)、抗核抗体(ANA)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等。HCV相关甲状腺功能障碍的主要危险因素包括女性、低龄和伴有自身抗体或甲状腺相关抗体异常。

慢性HCV感染者常见的甲状腺功能障碍主要分为两类：(1)自身免疫性甲状腺疾病，如Graves病，桥本甲状腺炎等；(2)非自身免疫性甲状腺疾病，如破坏性亚急性甲状腺炎。部分患者可仅出现血清学甲状腺相关抗体或甲状腺激素水平异常，而不伴有临床表现。甲状腺功能障碍多出现在用药较后期，一般出现于应用IFN 6个月以上，有些甚至在停药后出现，平均持续12个月左右，多于停药后恢复正常水平。

CHC患者出现甲状腺功能障碍可能的机制

HCV感染与甲状腺功能障碍具有相关性，但其具体机制一直未被明确。目前各国学者普遍认同以下几种可能造成HCV相关甲状腺功能障碍的发生机制：(1)细胞因子释放造成的局部炎症反应，使得自身反应性T淋巴细胞被激活(旁道激活途径)；(2)病毒抗原与甲状腺抗原之间存在分子模拟；(3)治疗用IFN与甲状腺功能异常相关；(4)特殊位点基因多态造成遗传易感性。

旁道激活(Bystander activation)理论

病毒感染特定组织细胞可造成局部炎症反应，释放促炎细胞因子，从而激活原本受到Treg等免疫调节细胞抑制的原位T淋巴细胞，即旁道激活。HCV可通过旁道激活途径在易感人群中引起甲状腺炎症。目前，旁道激活理论受到部分学者推崇，被认为可能是导致HCV相关甲状腺功能障碍的首要机制。甲状腺组织感染HCV后释放IL-8等促炎因子，激活甲状腺组织中的T淋巴细胞，造成甲状腺组织损伤和激素分泌异常，严重者可出现与甲状腺功能障碍相关的临床表现。

分子模拟(Molecular mimicry)理论

HCV感染本身可造成甲状腺功能障碍已被世界上许多学者报道。学者认为HCV对甲状腺可能直接产生影响：(1)HCV感染甲状腺组织后可诱导甲状腺组织表达更多的自身抗原；(2)HCV蛋白与甲状腺组织抗原有部分共同的氨基酸序列。分子模拟理论认为，病毒蛋白与患者自体蛋白存在部分相似结构，可引起机体对自身抗原产生交叉免疫反应，产生自身抗体，造成甲状腺组织的损伤。

分子模拟机制在多种微生物感染性疾病，如HIV感染、汉坦病毒感染、耶尔森菌感染、疏螺旋体感染等都已被证实，但是否HCV蛋白与以上病原体有同样的致病过程，目前仍未被阐明，但分子模拟机制仍被认为是不能排除的可能之一。

IFN对甲状腺功能的影响

IFN是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的蛋白质类细胞因子，具有非特异性广谱抗病毒作用，其通过作用于特定细胞表面受体产生抗病毒蛋白，同时亦可增加自然杀伤细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞的免疫活性，起到免疫调节作用。然而，几乎所有应用IFNα治疗的患者都会出现不良反应，以乏力、肌痛等非典型症状最为常见，部分患者也可出现自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病，系统性红斑狼疮、雷诺综合征、自身免疫性血小板减少症、干燥综合征等。黄雁翔等对194例CHC患者研究发现，抗病毒治疗前后甲状腺功能障碍的发生率分别为12.37%和26.80%，差异有统计学意义(χ2＝12.929，P<0.05)，说明应用IFN对甲状腺功能障碍的发生率有影响。目前，关于IFN影响甲状腺功能的机制主要有两种观点：IFN通过免疫系统作用导致甲状腺功能障碍和IFN的直接作用。

HCV相关甲状腺功能障碍具有遗传易感性

甲状腺球蛋白的结构氨基酸替换可引起人和大鼠对HCV相关甲状腺疾病的遗传易感性，多个基因位点的多态性可能引起HCV相关甲状腺功能障碍，如细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的基因多态性外显子1的49号位点阳性可降低CTLA-4的抑制功能，并引发Graves病。目前一些学者认为，具有易感基因的人群的某些自身反应性T淋巴细胞克隆可逃逸机体的清除机制，HCV可通过直接引起局部炎症反应，直接感染甲状腺或通过E1或E2蛋白与细胞受体结合来活化T细胞。甘露糖结合凝集素(MBL)2可引起自身反应性淋巴细胞克隆并导致自身免疫病。低血浆MBL水平(基因型为00)的患者其凋亡细胞清除失效，引起自身免疫病的易感性。

其他机制的研究

除以上机制研究之外，Antonelli等发现在HCV慢性感染患者中，肝细胞和淋巴细胞的IFNγ和由IFNγ介导的趋化因子CXCL-10的表达增多，CXCL-10是调节T淋巴细胞进入肝组织的重要趋化因子，它可募集能够分泌IFNγ和TNF的T1细胞，进一步增加CXCL-10的表达，增加IFNγ和肿瘤坏死因子的表达，诱导细胞凋亡。自身免疫性甲状腺病中也有关于INFγ和CXCL10表达增多的报道。因此，HCV感染造成CXCL10表达上调可能也是甲状腺功能损伤的原因之一，但其具体通路及过程仍需进一步研究。

来源：中华临床感染病杂志, 2014,7(3) : 271-276

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