赵欣-江苏省人民医院  撰稿

引言

癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，其治疗一直是医学研究的重点与难点。尤其是晚期癌症患者，由于肿瘤的广泛转移与侵袭，传统治疗手段如手术、放疗和化疗往往效果有限。近年来，免疫治疗的出现为晚期癌症治疗带来了新的曙光，其中双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）作为一种新型免疫治疗药物，正逐渐成为研究热点。双特异性抗体能够同时结合两种不同的抗原或同一抗原的不同表位，通过独特的作用机制，在晚期癌症免疫治疗中展现出巨大的潜力。

双特异性抗体的结构与作用机制

结构特点

双特异性抗体具有独特的结构，它打破了传统单克隆抗体仅能结合一种抗原表位的局限。常见的双特异性抗体结构形式多样，包括基于 IgG 框架的双特异性抗体，如通过基因工程技术对传统抗体的重链和轻链进行改造，使其能够分别识别两种不同的抗原；还有非 IgG 框架的双特异性抗体，如双体（Diabody）、三体（Triabody）等小分子抗体形式。这些不同的结构赋予了双特异性抗体不同的理化性质和生物学活性。

作用机制

介导免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤

双特异性抗体的一个重要作用机制是能够将免疫细胞如 T 细胞、NK 细胞等招募到肿瘤细胞附近，通过一端结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，另一端结合免疫细胞表面的激活受体，从而拉近免疫细胞与肿瘤细胞的距离，促进免疫细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。例如，靶向 CD3 与肿瘤相关抗原的双特异性抗体，可使 T 细胞的 TCR 复合物与肿瘤细胞表面抗原交联，激活 T 细胞的细胞毒性功能，释放细胞毒性物质如穿孔素、颗粒酶等，直接杀伤肿瘤细胞。

激活免疫细胞信号通路

除了物理性地拉近免疫细胞与肿瘤细胞，双特异性抗体还能通过结合免疫细胞表面受体，激活免疫细胞内的信号通路，增强免疫细胞的活性。比如某些双特异性抗体与 NK 细胞表面的 CD16 受体结合后，可激活 NK 细胞内的信号转导级联反应，促使 NK 细胞分泌细胞因子如 IFN-γ、TNF-α 等，进一步增强免疫应答，同时提高 NK 细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。

克服免疫逃逸

肿瘤细胞常常通过多种机制逃避机体的免疫监视，如下调肿瘤抗原表达、分泌免疫抑制因子等。双特异性抗体可以通过多种方式克服免疫逃逸。一方面，针对肿瘤细胞表面多个抗原靶点设计的双特异性抗体，能够避免因肿瘤细胞单一抗原丢失而导致的免疫逃逸；另一方面，通过调节肿瘤微环境中的免疫抑制信号，如阻断免疫检查点分子，可恢复免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。

晚期免疫治疗中双特异性抗体的研发进展

靶点选择

在晚期癌症免疫治疗中，双特异性抗体的靶点选择至关重要。目前研究较多的靶点组合包括肿瘤相关抗原与免疫细胞激活分子。肿瘤相关抗原如表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）、间皮素（Mesothelin）等，在多种晚期肿瘤中高表达，是理想的双特异性抗体靶向目标。免疫细胞激活分子如 CD3、CD16、CD28 等，与这些肿瘤相关抗原组合，成为双特异性抗体研发的热门靶点对。例如，针对 EGFR 与 CD3 的双特异性抗体，旨在利用 T 细胞的杀伤活性靶向表达 EGFR 的晚期肿瘤细胞。

研发技术平台

随着生物技术的不断发展，多种双特异性抗体研发技术平台应运而生。基因工程技术是构建双特异性抗体的常用方法，通过对抗体基因进行改造和重组，实现不同抗原结合区域的融合表达。如基于噬菌体展示技术，可以筛选出具有高亲和力和特异性的抗体片段，然后将其组装成双特异性抗体。此外，还有哺乳动物细胞表达系统，该系统能够对抗体进行正确的折叠和糖基化修饰，保证抗体的生物学活性，许多临床研究阶段的双特异性抗体都是通过哺乳动物细胞表达系统生产的。

临床研究进展

目前，众多双特异性抗体已进入临床试验阶段，并在晚期癌症治疗中取得了令人瞩目的成果。在血液系统恶性肿瘤方面，靶向 CD19 与 CD3 的双特异性抗体 blinatumomab 已被批准用于治疗复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。临床研究显示，blinatumomab 能够显著提高患者的完全缓解率，延长患者的无进展生存期。在实体瘤领域，也有多个双特异性抗体展现出良好的疗效。例如，一些针对 HER2 阳性晚期乳腺癌的双特异性抗体，在早期临床试验中显示出对肿瘤的有效控制，部分患者的肿瘤体积明显缩小，生活质量得到改善。

双特异性抗体在晚期免疫治疗中的优势与挑战

优势

精准靶向与高效杀伤

相比于传统的单克隆抗体，双特异性抗体能够同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，实现精准的免疫激活与肿瘤杀伤。这种独特的靶向方式大大提高了免疫治疗的特异性和有效性，减少了对正常组织的损伤。例如，在治疗晚期肺癌时，双特异性抗体可以特异性地将 T 细胞引导至表达肿瘤相关抗原的肺癌细胞周围，提高 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤效率，而对正常肺组织细胞的影响较小。

克服肿瘤异质性

肿瘤异质性是导致癌症治疗失败的重要原因之一，即肿瘤细胞在基因、表型等方面存在高度的多样性。双特异性抗体可以通过同时靶向肿瘤细胞表面的多个不同抗原，或者靶向肿瘤细胞抗原与免疫检查点分子等方式，克服肿瘤异质性带来的治疗困难。对于晚期肿瘤患者，由于肿瘤细胞的高度异质性，双特异性抗体的这种特性显得尤为重要，能够更全面地覆盖不同亚群的肿瘤细胞，提高治疗效果。

调节免疫微环境

肿瘤微环境是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要基础，其免疫抑制状态不利于机体对肿瘤的免疫监视和杀伤。双特异性抗体能够通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能和细胞因子分泌，改变肿瘤微环境的免疫抑制状态。比如，某些双特异性抗体可以激活肿瘤微环境中的巨噬细胞，使其从具有免疫抑制功能的 M2 型向具有免疫激活功能的 M1 型转变，从而增强机体对肿瘤细胞的免疫攻击能力。

挑战

生产工艺复杂与成本高

双特异性抗体的独特结构使其生产工艺比传统单克隆抗体更为复杂。由于需要同时表达和组装不同的抗体片段，在生产过程中面临着表达量低、蛋白折叠错误、产物纯化困难等问题。这些技术难题导致双特异性抗体的生产成本居高不下，限制了其临床广泛应用。目前，科研人员正在不断探索优化生产工艺，如改进表达载体、优化细胞培养条件等，以提高双特异性抗体的生产效率和质量，降低生产成本。

免疫原性风险

双特异性抗体作为一种异源蛋白，可能会引发机体的免疫反应，产生抗药物抗体（ADA）。ADA 的产生不仅会降低双特异性抗体的疗效，还可能导致严重的不良反应。尤其是在晚期癌症患者中，由于患者本身免疫系统处于应激状态，免疫原性风险可能更高。为了降低免疫原性，研究人员通过对抗体序列进行人源化改造、优化抗体结构等方法，尽量减少抗体分子中的异源序列，提高抗体的安全性。

临床应用中的剂量与方案优化

尽管双特异性抗体在临床试验中展现出了良好的疗效，但在临床应用中，如何确定最佳的给药剂量和治疗方案仍然是一个挑战。由于双特异性抗体的作用机制复杂，其剂量与疗效、毒性之间的关系尚不明确。不同的肿瘤类型、患者个体差异等因素都会影响双特异性抗体的治疗效果。因此，需要进一步开展大规模、多中心的临床试验，深入研究双特异性抗体的药代动力学和药效学特性，以优化临床应用中的剂量与方案，提高治疗的安全性和有效性。

展望

双特异性抗体作为晚期免疫治疗的新兴力量，已经在癌症治疗领域展现出巨大的潜力。随着对肿瘤免疫机制的深入理解、生物技术的不断创新以及临床研究的持续推进，双特异性抗体有望成为晚期癌症治疗的重要手段。未来，我们可以期待更多高效、安全的双特异性抗体药物获批上市，为晚期癌症患者带来新的希望。同时，针对双特异性抗体研发和临床应用中面临的挑战，需要科研人员、药企和临床医生共同努力，通过跨学科合作，不断优化双特异性抗体的设计、生产工艺和临床治疗方案，推动晚期免疫治疗领域的进一步发展，为攻克癌症这一全球性难题做出更大的贡献。

综上所述，双特异性抗体在晚期免疫治疗中的研究与应用前景广阔，但仍需克服诸多技术与临床问题，以实现其在癌症治疗中的最大价值。

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