非酒精性脂肪性肝炎是一种以肝细胞脂肪变、气球样变、炎症和纤维化为特征的慢性进行性肝病。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征患病率的升高，非酒精性脂肪性肝炎已成为全球最常见的慢性肝炎和终末期肝病的主要病因。非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝病疾病谱中病情恶化的关键环节，25%左右的非酒精性脂肪肝患者可进展为非酒精性脂肪性肝炎，30%以上的非酒精性脂肪性肝炎患者有发展为肝硬化或肝细胞癌的可能，然而至今尚无特效药物获批用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。为此，研究非酒精性脂肪性肝炎的发病机制及潜在药物治疗靶点至关重要。

近20年的研究表明，胆汁酸作为信号分子与受体结合在非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎发生、进展和消退中起中心作用。2015年FLINT试验中期结果“奥贝胆酸通过激活法尼醇X受体可以降低非酒精性脂肪性肝炎患者的非酒精性脂肪性肝病活动性评分(NAS)及纤维化程度”引发了全球学者对新型法尼醇X受体激动剂的狂热研究。法尼醇X受体是一种核受体，在肝脏、小肠、结肠、肾脏、肾上腺和卵巢组织均有表达，以肝脏和肠道的表达最为丰富。法尼醇X受体活化后通过调节胆汁酸稳态、脂质代谢、炎症反应以及肝纤维化、肝脏再生等环节参与非酒精性脂肪性肝病的发生和发展。

奥贝胆酸是第一个进入非酒精性脂肪性肝炎新药研发Ⅱ期临床试验的法尼醇X受体激动剂。Ⅱ期临床FLINT试验结果表明，奥贝胆酸显著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝组织学表现，是第一个降低NAS评分及纤维化程度，并改善肝组织学表现的实验性药物。随后REGENATEⅢ期临床试验结果显示，对合并中重度纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者的纤维化程度的减轻作用与安慰剂组有显著差异,但并未达到非酒精性脂肪性肝炎消退的试验终点。鉴于剂量依赖性的瘙痒和潜在的致动脉粥样硬化风险（血液低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低）等不良反应，美国食品与药物管理局（FDA）在2020年6月的官方回信中指出，奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎的预期收益并未超过其潜在风险，至今FDA仍然没有正式批准奥贝胆酸用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。

近期一项独特的非胆汁酸型法尼醇X受体激动剂MET-409的Ⅱa期临床试验结果显示，与其他法尼醇X受体激动剂相比，MET-409显著降低肝脏脂肪含量，其低剂量组（50mg）瘙痒及血液低密度脂蛋白胆固醇升高的发生率及严重程度较其他实验药物治疗组显著降低。当平均相对LFC下降＞30%时，低剂量组瘙痒发生率为16%，低密度脂蛋白胆固醇水平相对增加9%。MET-409治疗指数增加且疗效增强的原因可能是其独特的化学结构可诱导不同的受体构象和基因表达谱。然而，MET-409组部分患者在治疗开始的4~8周内出现短暂的无症状性谷丙转氨酶升高，在治疗的第12周31%~50%的接受MET-409治疗的患者谷丙转氨酶相对降低亦超过30%。在未来的MET-409临床试验中，需要注意对谷丙转氨酶和其他肝脏标志物进行额外监测，并要注意短程治疗时使磁共振-质子密度脂肪分数反映的肝脏脂肪减少，但不代表持续治疗肯定可以缓解非酒精性脂肪性肝炎和逆转纤维化。此外，由于不同法尼醇X受体激动剂治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验在试验设计上存在差异，临床试验数据不能简单地进行比较，最终需要头对头的直接比较来明确不同法尼醇X受体激动剂的潜在差异。法尼醇X受体激活后可以降低肝硬化门脉高压，修复肠黏膜屏障并减少肠道细菌移位，因此，法尼醇X受体激动剂可能会对非酒精性脂肪性肝炎肝硬化前期或肝硬化患者带来肝脏获益。

综上所述，相对于现有候选药物，结构优化的法尼醇X受体激动剂具有更广泛的治疗指数和更高的疗效，有可能解决重大的未满足需求。法尼醇X受体激动剂的风险收益比可以通过结构优化来提高，但均衡利弊后的最佳剂量需要在更大规模、更长时间的研究中探索。目前面临的主要的挑战是优化法尼醇X受体激动剂的结构并确定最佳剂量，在减轻副作用的同时保持确定性的肝组织学改善和临床疗效，这是一个有待解决的两难选择。