肠促胰素类药物的研发是近年来内分泌领域的重大突破之一。其中，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂主要通过抑制DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解、促进胰岛素葡萄糖依赖性分泌、抑制胰高血糖素分泌来发挥降糖作用。可以改善β细胞功能紊乱，同时不增加患者的低血糖风险、不增加体重。DPP-4抑制剂自2006年获准上市以来，在2型糖尿病患者降糖治疗中的地位不断获得肯定。国内外权威指南已将DPP-4抑制剂列为与二甲双胍联合使用的主要药物之一，临床应用前景十分广阔^[1,2]。本文此次就DPP-4抑制剂的临床应用及其相关药物的一致性评价开展情况特邀四位内分泌领域知名专家发表评述。

DPP-4抑制剂凭借良好的疗效和安全性获众多指南推荐

     DPP-4抑制剂与二甲双胍联合治疗通常可使HbA1c降低0.6%～1.1%，且降糖疗效持久：陆续有研究证实，已在中国上市的5种DPP-4抑制剂均能在超过2年的治疗期间维持良好的血糖控制^[3-7]。与此同时，DPP-4抑制剂还具有低血糖风险小、不增加体重等优势，尤其适合低血糖风险较高(如老年患者)和需要减少体重增加的患者，且在肝肾功能不全的患者中总体治疗安全性也较好^[8]。DPP-4抑制剂问世以来，大量临床研究证实了良好的疗效和安全性，特别是多项大规模CVOT研究对其心血管安全性予以肯定。目前，国内外普遍推荐在二甲双胍单药控制未能达标的2型糖尿病患者可联合使用DPP-4抑制剂；或者当二甲双胍不耐受或存在使用禁忌时可将其作为一线备选药物替代治疗。

      大量研究显示DPP-4抑制剂在东亚糖尿病患者中展现出更好的降糖疗效，这可能与东西方患者在肠促胰素相关基因的突变频率、β细胞功能障碍程度、GLP-1水平及碳水化合物摄入等方面的差异有关，此外，也有学者提出还可能与2型糖尿病患者的发病年龄、体型、BMI等有关，但具体原因还需要大量的基础研究和临床研究来验证，以寻求更适合中国2型糖尿病患者的血糖管理方案。

沙格列汀是DPP-4抑制剂的代表性药物，机制独特

      沙格列汀是一种临床常用的DPP-4抑制剂，不论是单独使用还是与其他降糖药物联合应用对餐后高血糖均有良好的作用，也能有效降低空腹血糖和HbA1C。沙格列汀的作用机制独特，对有一定β细胞功能的2 型糖尿病患者通过促进β细胞分泌胰岛素、抑制β细胞分泌胰升糖素的双重作用发挥降糖效应，对β细胞功能很差的患者仍可通过抑制胰升糖素的不适当分泌而发挥作用^[8]。

首个国产DPP-4抑制剂上市，打破进口品的垄断

      我国糖尿病患者的知晓率、治疗率和控制率总体仍处于较低的水平，糖尿病的防控形势依然严峻。由于价格过高，进口药在满足糖尿病患者用药需求的同时，也给政府和老百姓带来了巨大的经济负担。中国近1.4 亿糖尿病患者对于质优价廉的国产降糖药物的呼声一直未曾停息。

      沙格列汀最早于2009年在美国及欧洲批准上市，并于2011年获CFDA批准进入中国市场，单药治疗及配合其他降糖药物可显著改善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后血糖水平且具有安全性良好等特点，已成为2型糖尿病口服药物治疗的主要方案之一。

      目前已获CFDA批准上市的5个DPP-4抑制剂分别是西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀、利格列汀。沙格列汀片剂为国家医保乙类药品，江苏奥赛康研制的沙格列汀片（奥心怡^®）已被纳入《中国上市药品目录集》、且视同通过一致性评价, 共5mg和2.5mg两个规格，并在2019年1月率先在国内上市，成为目前唯一上市的国产DPP-4抑制剂。

沙格列汀片（奥心怡^®）人体生物等效性试验结果等效，视同通过一致性评价

      江苏奥赛康药业有限公司生产的沙格列汀片（5mg/片）和中美上海施贵宝制药有限公司生产的沙格列汀片（5mg/片）进行了生物等效性研究，该研究分为空腹和餐后2个部分，采用开放、均衡的、随机、单次给药、两制剂、两序列、两周期、交叉生物等效性研究设计方法。空腹及餐后试验的试验结果显示受试制剂与参比制剂AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max几何均数比的90%CI均在80.00%-125.00%之内，符合生物等效性评价标准。由此判断，奥心怡^®（5 mg）和进口沙格列汀（5 mg）单次空腹、餐后给药均具有生物等效性。5-羟基沙格列汀的AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max几何均数比的90%CI也均在80.00%-125.00%之内。临床研究结果表明，江苏奥赛康药业有限公司研制生产的受试制剂沙格列汀片及中美上海施贵宝制药有限公司生产的参比制剂沙格列汀片两者单次给药在中国健康受试者中安全性均良好且两制剂生物等效。

      国内首仿药的上市打破进口品的垄断，可以凭借与原研等效的产品率先对糖尿病领域实行覆盖，必将使得DPP-4抑制剂整体价格下降，形成良性的竞争进一步拓展该品的市场。 

参考文献

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