张力 教授

中山大学肿瘤防治中心，内科主任，博导，肺癌首席专家

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员

中国抗癌协会临床试验专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会 候任主委

广东省抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员

广东省医学会临床研究学分会 主任委员

广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

田攀文 教授

医学博士、主任医师、博士生导师 

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心  医疗组长

四川省学术与技术带头人后备人选  

中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员

中国医师协会临床精准医疗委员会青年委员

四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员

四川省医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员

四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长

田攀文教授：ALK阳性发生率约占NSCLC的5%-8%，尽管其发生率不高，但由于我国肺癌患者基数大，其患者数量仍不可小觑，临床仍有极大治疗需求。随着研究进展，ALK-TKIs经历了1代至3代的升级，对颅内转移的疗效有了显著提升。目前4代ALK-TKIs正在研发中，未来期待更多相关研究以验证其疗效与安全性。

张力教授：ALK阳性NSCLC患者发病通常较年轻，以50岁以下人群多见。可喜的是，ALK阳性NSCLC患者接受ALK-TKIs治疗后往往可以获得较长生存期，故而得名“钻石突变”。因此，ALK阳性NSCLC患者的治疗与ALK-TKIs的研发是临床热点之一。

田攀文教授：1代至3代ALK-TKIs的不良反应有所不同。克唑替尼为临床中应用时间最长的1代ALK-TKI，其不良反应更为临床医生所熟悉，包括视觉异常、恶心、腹泻、水肿及转氨酶升高等。

2代ALK-TKIs包括阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼与恩沙替尼，其不良反应各具特点：阿来替尼不良反应主要包括便秘、恶心、下肢水肿、肌痛、胆红素升高及贫血，以1-2级不良反应为主，3级及以上不良反应发生率较低；塞瑞替尼以消化道不良反应为主，如恶心、腹泻及转氨酶升高等；布格替尼不良反应主要集中于血肌酸磷酸激酶升高导致骨骼肌痛，此外还有恶心、腹泻及血压升高等，除此之外，间质性肺炎是布格替尼少见的不良反应，但应引起特别注意；恩沙替尼安全性较高，常见不良反应为皮疹、转氨酶升高等，以1-2级不良反应为主。总体而言，2代ALK-TKIs不良反应谱各具特点，临床应用中应根据患者情况进行抉择。

3代ALK-TKI洛拉替尼在应用过程中应注意其对脂代谢及神经系统的影响，约20%患者可能出现认知障碍，在临床应用中应格外注意。

张力教授：药物不良反应影响着患者的依从性与治疗效果，与疗效同样重要，均为治疗中应重点考量的因素。因此，掌握不同ALK-TKIs的不良反应对临床决策至关重要。

总体而言，2代ALK-TKIs不良反应发生率及严重程度优于1代ALK-TKI，尤其是阿来替尼和恩沙替尼。临床医生可根据患者实际情况选择适宜药物治疗。

田攀文教授：尽管目前ALK-TKIs已是“三代同堂”的局面，但作为临床医生，在制定治疗方案时仍应慎重考虑一线药物的选择。

相关研究表明，相较于1代ALK-TKIs，接受2代ALK-TKIs治疗的患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）显著延长，且无论是疗效、安全性及颅内转移控制效果均优于1代ALK-TKIs。基于此，国内外权威指南中均推荐2代ALK-TKIs作为一线治疗药物优选。

此外，药物经济学与药物可及性也是考量的因素之一。在肿瘤慢病化管理时代，患者面临长期用药，承受长期用药所带来的经济负担。庆幸的是，目前大部分2代ALK-TKIs已纳入医保，极大提高了药物可及性，减轻了患者经济负担。

张力教授：提到ALK-TKIs的排兵布阵，除一线药物选择外，二线及后线的药物选择也同样值得关注。在制定诊疗方案与药物选择时，以下几点应着重考虑：

一、药物安全性、有效性；

二、颅内转移控制效果；

三、药物可及性；

四、药物治疗失败后的救援治疗。应用2代ALK-TKIs治疗的患者发生耐药后更换其他2代药物仍有部分患者可能获益。这也是临床中“排兵布阵”中需要考虑的问题。

黄鼎智 教授

肿瘤学博士  主任医师 博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院副院长

天津市抗癌协会秘书长

天津市抗癌协会肺癌专委会候任主任委员

中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员

CSCO老年肿瘤防治专业委员会常委

CACA肿瘤临床研究管理学专委会副主委

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

CACA肺癌专业委员会委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委

北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员

天津市医疗健康学会肿瘤学专委会主任委员

杨云鹏 教授

中山大学肿瘤防治中心内科   主任医师   主诊教授

CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长

CSCO免疫治疗专家委员会常务委员

CSCO青年专家委员会委员

广东省抗癌协会化疗委员会青委会主任委员

晚期肺癌、鼻咽癌的化疗、免疫及靶向治疗

杨云鹏教授：ALK-TKIs的继发耐药可分为以下三类：

一、ALK激酶结构域突变耐药，此为ALK-TKIs耐药的常见机制之一；

二、旁路或下游因子激活，如包括EGFR信号通路、KIT扩增、IGF-1R-IRS-1通路、MAPK、MET扩增、BRAF V600E突变以及转录调节因子YAP的激活等；

三、病理类型的转化，如上皮间充质转化（EMT）以及向小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞状细胞癌（SCC）转化。

值得注意的是，不同代ALK-TKIs的耐药机制有所不同：克唑替尼ALK激酶结构域突变所致的耐药约为20%，而2代ALK-TKIs耐药机制中，ALK激酶结构域突变约50%，3代ALK-TKI洛拉替尼的耐药机制多为多点突变，包括旁路激活等。

在耐药机制的探索中，以下两方面仍值得临床深入研究：其一为ALK阳性NSCLC患者继发耐药中，仍有近50%耐药机制尚未完全明确，可能与表观遗传学或转录异常导致，因此未来仍需更多二次活检标本及数据对继发耐药进行更深层次阐释；其二，近年来，原发耐药逐渐引起临床关注，合并突变如TP53等可能影响疗效。原发耐药的机制也需在后续的研究中进一步探明。

黄鼎智教授：正如杨云鹏教授提到，表观遗传学十分重要。实际上，表观遗传学可能不仅存在于继发耐药中，甚至原发耐药与表观遗传学也有一定相关性。然而，对于表观遗传学的研究相对缺乏，期待日后能有更多相关研究对ALK耐药机制进行深入探索。

既往在耐药机制的研究中，检测手段相对单一。随着研究进展，基于DNA与RNA的NGS检测为耐药机制的研究提供了更多手段。再次活检并进行基因检测明确患者耐药突变位点及机制，才能更好地指引后线克服耐药的治疗策略制定。

耐药后的序贯治疗也是临床难题之一。不同代ALK-TKIs耐药机制各不相同，随着药物效能升级，药物继发的耐药机制也会愈加复杂。洛拉替尼的耐药位点突变几乎覆盖了前代所有突变位点，并且可能出现复杂突变，这种复杂突变的耐药将更加难以克服，为治疗带来极大挑战。因此，如何做好药物选择与全程管理是临床需要慎重考虑的问题。

杨云鹏教授：首先，经ALK-TKIs治疗耐药后的患者建议行再次活检与再次基因检测，阐明耐药机制，再进行对症下药，否则疗效可能难以达到预期。

其次，多学科会诊也是临床重要手段之一，可进一步明确患者耐药原因与疾病进展模式。对于部分缓慢进展的患者，肿瘤生长速度慢、肿瘤负担相对较小、肿瘤位置相对安全的情况下，可在密切观察下再用药。对于局部耐药的患者行局部治疗可带来明确获益，如出现脑转移的患者可行立体定向放疗控制局部转移。

最后，尽管肺癌已发展至精准治疗时代，以培美曲塞为主的含铂双药化疗对于ALK阳性NSCLC患者仍是有效的治疗手段，因此在患者耐药时，仍可将化疗作为可选择治疗方案之一。

黄鼎智教授：在制定耐药患者的治疗方案时，以下两种思路可以参考：

一，从患者进展的临床特征进行分析。评估患者进展类型为寡进展、缓慢进展或快速进展；

二，从ALK耐药机制上进行考量。针对不同的耐药机制，应选择不同治疗方案，包括靶向治疗，化疗与联合抗血管生成治疗等。

杨云鹏教授：首先，ALK耐药机制仍值得深入研究以开发更好的治疗策略。

其次，联合增效。如何筛选适宜人群，通过合理的联合治疗策略增加疗效，需要更多临床研究进行探索。

最后，疗效评价的优化。目前ALK-TKIs在临床中取得相当卓越的疗效，许多患者在治疗过程中肝、脑等转移病灶完全消失，肺部仅纤维结节存在，然而临床医生对治疗CR评价十分谨慎。对于这类患者，能否通过MRD或ctDNA动态监测等更加敏感的监测手段评估患者疗效，达到分子层面CR的患者停药，能够提高患者生活质量，减轻患者经济负担。

黄鼎智教授：ALK领域仍有许多问题值得深入探索，比如：

ALK耐药机制仍有诸多问题尚未阐明，无论是原发耐药或是继发耐药，都需要检测手段优化与升级，才能更进一步明确患者耐药原因；

在ALK融合突变的不同亚型中，V1和V3a/b是最为常见的两个突变亚型。对于不同亚型的疗效是否存在差异，ALK-TKIs对不同亚型是否具有识别力，也需更多研究进一步探索；

随着ALK-TKIs研究的深入，ALK阳性NSCLC患者5年生存率已超过60%，进入慢病化管理阶段。在真实世界中，接受ALK-TKIs序贯与迭代治疗患者的结局仍需客观考量。故患者生活质量与患者报告结局（PRO）尤其重要，而临床对其重视程度尚存不足。因此，未来应展开更多相关研究，收集PRO数据，对加深ALK-TKIs特点及全程管理的认识具有重要作用。

本文审校专家：中山大学肿瘤防治中心 黄伟献