2018年CSCO大会在厦门召开，中国医学论坛报CSCO官方直播间第壹现场邀请了三十余位专家，就肿瘤药物、泌尿肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、肝胆肿瘤、肿瘤免疫、胃部肿瘤、食管肿瘤等领域的热点话题进行谈论。

我们挑选了其中精彩的场次，以文字配合视频的形式方便大家学习，以下是肿瘤免疫专场内容。

主持人：

斯璐  北京大学肿瘤医院

嘉   宾：

王宝成  济南军区总医院

刘秀峰  解放军八一医院

汪进良  解放军三零一医院

韩宇  哈尔滨医科大学附属医院

王志杰  中国医学科学院肿瘤医院

话   题：

1、肺癌领域的免疫治疗现状和注意事项、适应人群、下一步热点

2、免疫治疗的疗效预测因子的最新动态

3、肝癌免疫治疗的现状和展望，未来的热点

4、肠癌免疫治疗的突破，包括晚期和新辅助等

斯璐教授：

       我们先请王宝成院长对免疫治疗的概况作一个总体的介绍。

王宝成教授：

       大家好。今年是中国肿瘤免疫元年。之所以称为免疫元年，因为今年重磅级的免疫治疗的药品在中国大陆上市，（9月21号）已经两个药可以开出处方了，这是期盼已久的事情。这也标志着我们进入了上市后的免疫治疗时代。大家都知道免疫治疗在前几年是一个跑龙套的地位，特别在恶性肿瘤方面，只起辅助作用的角色。那么现阶段，特别是在免疫检查点抑制剂为主的药物上市以后，明显地改善了晚期恶性肿瘤患者的生存状况，颠覆了人们对晚期肿瘤治疗疗效的传统观念。在这个情况下，我们在欣喜之余，还要冷静地思考很多问题。

       我们现在是挑战与机遇共存。

       挑战，我想来自几个方面。首先是来自于专业层面，免疫治疗药物跟细胞毒性药物、靶向药物的作用原理不同，对肿瘤的作用的过程也不同，患者用药后的评估过程也跟以前有很大的区别，特别是免疫治疗还有很强的毒副反应，虽然发生率不是很高，但仍有10%左右可能会发生3~4级的严重毒副反应，个别的可能还都是致命，这些问题一定要冷静地思考；第二，我们还要冷静地思考，如何在众多患者中挑出获益人群，也就是怎样用生物标志物来选取患者，同时还要注意区分哪些患者可能会发生严重毒副反应；再一个是沟通，跟患者及家属的沟通贯穿整个治疗过程。第二就是社会层面，首先就是法规，现在上市的药的说明书都是有一定的限定，在没有扩大批准适应症之前，我们还要严格按照说明书的指征来用，如果必须超说明书应用，一定要按照规范的途径，经药事委员会批准，这既是对患者的保护，也是对医护人员的保护。我想这是目前面临的两个层面的机会和挑战。

       具体到某个瘤种，某些患者可能有哪些反应？哪些优势？留给其他专家更详细的介绍。

斯璐教授：

       谢谢宝成院长，宝成院长对免疫治疗做了整体介绍，免疫治疗我们翘首以盼，但还是要冷静、审慎地看待免疫检查点抑制剂，要学会规范合理的使用，要保护患者，也要保护医务人员。

       下面我想请来自301医院的汪进良教授，我知道你们医院用了很多的免疫检查点抑制剂，有上千例的经验，在免疫性肺损伤方面有很多的经验和体会。我想请您就肺癌领域的免疫治疗的现状、注意事项、适用人群等，以及下一步的热点，做简单的介绍。

汪进良教授：

       免疫治疗在肺癌方面的研究是大家关注的热点。一是因为肺癌本身的发病率和死亡率是最高的，二来肺癌作为免疫治疗的一个适应症，它的疗效相比其他常见肿瘤，比如乳腺癌、胃肠道肿瘤，总体有效率相对更高一点，研究结果也表明，晚期肺癌患者进行免疫治疗，把五年生存率从不到5%提高到了16%，所以大家很关注。

       免疫治疗在肺癌的应用，涉及各个阶段，从二线到一线，甚至到新辅助治疗，包括同步放化疗之后的巩固治疗都有应用。比如说在二线治疗方面，我们熟知的像CheckMate017/057的研究，包括Keynote-010的研究，包括OAK的研究，在二线对照标准的多西他赛化疗，不管是抗PD1抗体，还是抗PD-L1的抗体,免疫检查点抑制剂都显示出了显著的生存获益，这是二线的疗效情况。而且目前派姆单抗和纳武单抗在国内已经上市，可以临床正规合法使用。而之前几年也有很多患者通过国外带药的途径开始使用，临床实践中也看到了很好的疗效。

       在一线也有很多研究，首先是单药的研究，像Keynote-024的研究就是单药的派姆单抗对照标准的化疗的一个比较，这个研究的人群选择是经过选择的，是PD-L1表达≥50%的人群，研究结果显示在这个经过选择的人群里面，派姆单抗单药对比化疗，具有明显的生存优势。这是024的研究。之后还进行了042研究，是因为024研究的人群相对小众一点，是PD-L1≥50%。042的研究就把人群扩大到了PD-L1＞1%的人群，想看在这个更大的人群里面，是不是一样还可以得到获益。这个研究总的来讲是一个阳性的结果，但是我们还要审慎地看待这个结果，因为这个研究里边PD-L1大于等于50%的人群是更多一点，接近50%。第二个，亚组分析的结果显示这50%的人群获益更多，而在PD-L1在1%到49%阳性的患者里面，免疫治疗的获益是没有显著性的。所以说目前一线使用单药的派姆单抗，还是要建议进行检测，要大于等于50%以上的人群才会建议使用。

       联合治疗的研究就更多了，像Keynote-189、Keynote-407的结果都是阳性，而这些结果都显示了PD1联合化疗可以给患者带来显著获益，而且这个获益是不需要根据PD-L1的表达状态来选择的，所以说一线进行免疫和化疗的联合，可以给更多的患者带来获益。这是和化疗的联合。其他的像IMpower150是Atezolizumab这个PD-L1的抗体和化疗、抗血管生成的联合治疗，也是一个很好的结果，显示免疫联合抗血管联合化疗，在一线对非磷的非小细胞肺癌患者能够带来OS的显著获益，而且这个研究包括了一部分敏感突变的患者，这部分患者经过既往相应的靶向药物治疗进展之后，在抗血管联合免疫联合化疗后也有显著获益。但是这个结果也需要审慎对待，原因是这一部分患者是回顾性分析的亚组结果，虽然说有获益，但是还需要进一步的研究进行确认。同时这个研究里面还有一部分肝转移的患者，这种联合方案也能给这个关键亚组的患者带来生存获益。所以说这种三药的联合能够成为这种非小细胞肺癌患者一线治疗的一个选择。这是免疫联合了化疗、抗血管，还有免疫和免疫的联合。今天CSCO公布的CheckMate227的一个研究结果，就是两个免疫药物，针对TMB就是肿瘤突变负荷≥10的这一部分患者，也能给患者带来显著的生存获益。这是一线的研究。

       除了一线研究之外，我们知道PACIFIC研究是III期的、局部晚期的非小细胞肺癌，经过同步放化疗之后，随机对照分组，一部分用免疫巩固治疗，一部分是安慰剂，这个研究结果还是让大家非常惊喜的，因为在用免疫治疗进行巩固治疗之后，患者得到了一个16.8个月的PFS，是安慰剂组5.6个月的三倍，所以说免疫的巩固治疗也给患者带来显著获益。同时在新辅助治疗方面也有很多研究，也看到了不错的结果。这是非小细胞肺癌。

       在小细胞肺癌方面，免疫治疗也显示了很好的疗效。我们知道checkmate 032的结果，虽然说总体有效率不算很高，百分之十几到百分之二十几，但是也的确看到了很好的疗效。所以说整体来讲，免疫治疗的的确确给肺癌患者带来生存的获益，看到很好的疗效。但同时我们还要注意，不是所有的患者都适合免疫治疗，对于敏感突变的患者，一线一定是建议进行靶向治疗的！怎么去选择适用人群，也是未来一个热点。

       同时免疫治疗单药的有效率也有限，我们看到联合治疗也能够提高敏感人群的有效率，所以说未来的发展，联合也是很重要的方面。

       总的来讲，免疫治疗的确给肺癌患者、包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，都能带来获益，但是仍需要更多的研究，包括人群的选择、联合的办法，都需要大家更多的探讨。

斯璐教授：

       谢谢汪教授。就像汪教授所说，肺癌领域的免疫治疗走的比较快，无论是单药还是联合，在一线二线当中都取得了非常好的成就。下面就肺癌这个话题，我想请王志杰教授给我们讲一讲。在基础研究方面，对免疫治疗的一些预测因子，还有液体活检一类的研究当中，能不能给我们更多的启发？

王志杰教授：

       谢谢斯璐教授的引导。刚才汪教授已经对免疫治疗的适应人群做了简短的概述，我这部分是和大家探讨免疫治疗的疗效预测标志物的现状及进展情况。我们知道，并不是所有的免疫治疗均有效，获益人群非常有限，需要通过预测标志物检测进行较为精准的人群选择。首先，PD1和PD-L1单抗是最重要的免疫检查点抑制剂，其靶点是PD1和PD-L1，因此PD-L1的表达一定是最重要的标志物之一。PD-L1的表达可以在一定程度上预测免疫治疗疗效，PD-L1表达水平越高，疗效会更好一些。但PD-L1和PD-1免疫组化染色作为分子标志物存在一定的局限性。对于这方面的研究，应该放在不同的检测抗体和不同的平台，以及它们对PD1和PD-L1的疗效预测是否可以对等或交叉等方面，这样可能为我们临床大夫提供更好的临床指导。第二个比较重要的免疫疗效预测标志物，就是肿瘤的突变负荷（TMB）。突变负荷越高，形成的新抗原越多，被淋巴细胞识别的几率就越高，免疫治疗有效的几率也就越高。肿瘤的突变负荷检测最好采用WES或WGS法，但这在临床应用上还是比较困难的。所以这些年临床应用较多的是基于NGS的panel的方法。这就带来一个问题，不同大小的NGS panel我们应该如何选择？最近Foundation One™已经在国内可以使用了，它选的是400个基因的panel，那400个基因的panel是否最合适？我们最近也做了一些研究，无论从TCGA数据库，还是从我们自己的数据，都看到实际上NGS panel的大小在150个基因左右，就可以比较好的估测TMB。另外除了panel大小之外，还有很重要就是入选哪些基因，我们也在DDR（DNA损伤修复通路）方面做了一些研究。我们知道引起TMB升高，或者说基因组不稳定的很重要的原因是DNA损伤修复的缺陷，那么DNA损伤修复通路的缺陷是否能够替代替TMB的升高作为一个预测标志物呢？最近这篇文章也已经在Cancer Research上在线发表了（Cancer Research，DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1814）。TMB cutoff 值的选择是临床难题，我们提出了一个新的概念，利用DDR突变与否替代TMB水平，把TMB cut-off值的选择转化成“阳”或者“阴”的选择，这在临床应用的时候会更容易一点。这些是关于组织检测TMB的问题。

      最近还有一篇非常重磅的研究，是关于Atezolizumab的一个研究，该研究合并分析了POPLAR和OAK两项临床试验的血液的TMB（b   TMB）水平进行Atezolizumab疗效预测。这篇文章（nature medicine，DOI: 10.1038/s41591-018-0134-3）在一定程度上引领了未来免疫治疗疗效预测标志物血液检测的热潮。虽然这篇研究还存在一些潜在的问题，但是可以看到，这种bTMB在未来很有可能用于临床的检测。

       再往深一点谈疗效预测标志物，就是TCR的问题。实际上利用TCR进行疗效预测，最重要的就是能够识别新抗原的特异性TCR克隆。这方面的研究非常困难，但是我们依然找到了一点蛛丝马迹，我们计算了这种功能性的TCR在整个CD8+T cell里所占的比例，比例越高，ICB(免疫检查点抑制剂)的疗效可能会越好。而且动态监测的时候，如果这些功能性的克隆持续存在，它疗效是持续好的。这个研究正在做，还不太完善，但是我们希望未来能够为临床应用提供一些思路。

       其它的疗效预测标志物，这几年进展不是特别多，包括利用RNA测序的方法检测免疫调节因子，以γ干扰素为代表的小panel，3个或者6个或者8个或者20个免疫调节因子组合，但应用于临床还需要很好的验证。另外就是外周血的细胞因子也是一个很重要的研究方向，但是受干扰的因素太多，也需要更多的研究去支持。再一个就是淋巴细胞亚群比例，现在比较推崇的方法是多重免疫荧光的方法，这在未来是一个比较好的应用方法，但是如何去进行不同淋巴细胞亚群比例分析以及cutoff值的选择，也是未来很重要的研究方向，目前还没有到指导临床应用的层面。

       所以目前总体来看，能够应用于临床的主要是PD-L1的表达水平和TMB（无论是组织的TMB还是bTMB）。这两个覆盖了不同的人群，交叉的人群大概是20%，换句话说，没有任何一个marker会很好的完美的预测免疫检查点抑制剂的疗效，我们需要联合应用不同的marker、开发更多的marker，覆盖更多免疫检查点抑制剂获益的人群，才能更好的指导临床。

斯璐教授：

       谢谢志杰教授，你的这番话给了我很多启发，我有个小小的问题，就是您谈到的TMB、PD-L1还有TCR等等，这些是只适用于肺癌，还是说可以在泛瘤种中去推广？

王志杰教授：

       我觉得TMB在不同的瘤种里的应用价值可能不同。我们做了一个泛瘤种的分析，分析了有大约二十几个瘤种，用现在市面上包括Foundation One™的panel、MSK-IMPACT的panel，包GUARDANT360的panel，包括我们使用的150基因的panel，对这几个panel作了一些检测，即便是400多个基因的panel，也总有七八个瘤种，是不能和总体的TMB相互关联的，也就提示这部分肿瘤的TMB本身水平是非常低的，这时TMB的应用价值就非常低了。当然像黑色素瘤这么高的TMB负荷的，也许它应用价值也不会那么高，可能是介于中间这十几个瘤种。包括肺癌、包括结直肠癌、包括肝癌，我想应该也是TMB的一个范围。

斯璐教授：

       谢谢志杰教授。下面我们有请秀峰教授谈谈肝癌方向免疫治疗的现状、发展和热点。

刘秀峰教授：

       谢谢斯璐教授的邀请。因为肝癌的发生发展过程一直伴随着肝病背景，所以肝癌的免疫治疗可能跟其他瘤种，如肺癌、肠癌等等不太一样。在我们在做任何治疗的时候，都要考虑这个问题，包括肝纤维化、肝病背景活动等等。所以在这个基础上做免疫治疗，带来的副反应可能是我们首先要考虑的。马云老师说过一句话，“当董事会80%人都赞成某一个方案的时候，我会把它扔到垃圾桶”。实际上宝成院长最开始也提到了，免疫治疗太热了，那么在做下一步布局的时候，需要冷思考。

       肝癌的免疫治疗也是在向其他瘤种学习。从I期到IIA期的时候批准了纳武单抗，派姆单抗也是刚有I期的结果。但是肝脏是一个免疫特惠器官，整个癌症发展的过程都伴随着肝炎、肝硬化这样的过程。同时它有另外一个特点，就像刚才志杰教授说的，我们有很多方法，不是药物的方法，而是用局部治疗的手段让这些新抗原暴露，比方说介入、射频、放疗等手段跟免疫治疗联合。因为这样的联合手段才刚刚开始，但是我们国内的研究很多已经在走在前面了。肝癌是一个中国特色的瘤种，所以在这方面的研究，我想在我们国内很多肝癌大咖的带领下，我们现在已经逐渐地走在辅助治疗的领域。但是任何治疗都需要考虑肝病背景、肝脏肿瘤的负荷以及肿瘤发生发展的速度，都会影响毒副反应的发生。在日常工作当中，肝功能的损害跟免疫治疗相不相关，是肿瘤本身引起的，还是病毒激活引起等等，这样的问题要去鉴别，相对来说更复杂一些。但是我想我们跟其它瘤种学习，那么肝癌的治疗一定会有一个很好的结果，而且在世界的舞台上能有我们一席之地。

斯璐教授：

       谢谢秀峰教授，从您的谈话当中我看出来，您不仅是个医学大家，还是一个哲学大家。我有个小小的问题，比如说肝癌的病人有肝硬化的背景，或者有乙肝的背景，使用免疫检查点抑制剂会不会诱发乙肝复燃？或者说在用这些药的时候，有没有什么注意事项？比如说恩替卡韦这些药物要不要先行保护？保肝药物要不要先给？或者滴度要保证在什么样的程度？

刘秀峰教授：

       系统治疗，包括靶向药物、免疫治疗，在治疗之前一定要关注病毒的情况，病毒一定要控制在低水平，在临床研究上要求100IU，或者是2000个拷贝。

       系统化疗、靶向药物有可能会造成病毒的复燃，病毒复燃带来的结果就是肝功能损害。这时虽然肿瘤没有进展，但是会因为肝病导致OS的缩短。所以在布局的时候，前期工作一定要做好。那么免疫治疗对病毒复燃有没有影响？到目前为止没有看到这方面的报道，我们在临床实践过程中也没有看到病毒复燃的情况。反倒因为乙肝病毒的复制（我们国家70%是乙肝相关的肝癌），T细胞的活跃，表面有PD-L1的表达，那么免疫抑制剂对病毒的复制也有抑制作用。所以从这个角度来说，免疫治疗对乙肝病毒也同样起到抑制作用。如果在这个基础上再联合恩替卡韦，我想这是一把双刃剑，也是双保险。从这个角度上来说，（免疫治疗）跟靶向、化疗可能是走的是两个方向，那么起的作用也会更明显。

斯璐教授：

       好的，谢谢秀峰教授。

王宝成教授：

       我补充一点，肝癌患者有些是做肝移植的，而免疫检查点抑制剂从原理上来讲，是逆转抑制的作用。所以如果是肝移植的患者，应当不推荐使用这类药。

刘秀峰教授：

       是的，王老师说的特别对，我们昨天下午在斯璐教授主持的青委免疫专场里面也提到过这个问题，造血干细胞移植同样也有类似的问题。

斯璐教授：

       对，如何筛选精准获益人群非常重要。最后我们请韩宇教授给我们谈一谈结直肠癌方向免疫治疗的现状、突破，包括晚期、新辅助等方面的内容。

韩宇教授：

       其实就像宝成院长说的那样，目前国际上免疫治疗非常热，这次CSCO会议上我们也经历了很多免疫治疗的头脑风暴，我也学习了很多。我们科是消化道肿瘤内科，今年承接的国内外多中心临床研究中，半数以上都是关于肿瘤的免疫治疗，在肝癌领域和肠癌领域是比较多的。我在临床中发现，虽然免疫治疗在泛瘤种中都是重要的治疗方式，但是消化道肿瘤上确实凸显了不同的特点。在肝癌里，国内患者使用PD1的有效率远不如国外报道那么高。中国人群的肝癌具有自己的特征，包括发病机制、病毒的特点、基因背景等，都是非常重要的因素。希望国内专家能把这份数据汇总，总结中国人自己数据的特点，设计适合中国人群的免疫治疗之路。

       在肠癌的晚期治疗领域，化疗药物在二线的时候就基本上用完了，那么三线目前出现的靶向药物疗效非常有限，有效率大概只有2~5%，一年生存率只有20%，是远远不能满足临床需要的。免疫治疗这种新型的治疗方式，在MSI H型的患者里面，单药达到30%有效率，一年生存率达到70%，联合治疗甚至更高，（有效率）达到50%，一年生存率达到80%，这对于临床医生和患者的冲击是非常大的。在肠癌领域，免疫治疗的使用现阶段有三个特点。第一是瓶颈非常明显，它适合的人群是微卫星高度不稳定，而这个人群在晚期治疗领域里面只占5%，那么另外95%的患者怎么办？临床医生是非常困惑的。虽然国外开展了很多临床研究，包括与化疗药物的联合，与贝伐单抗及MEK抑制剂等靶向药物的联合，但到现在还没有突破这个瓶颈。我们也需要更多的研究来告诉我们，MSS的病人如何更好的使用免疫治疗药物，是不是有其他机制没有被我们发现？第二个问题就是目前临床数据太少，免疫治疗只停在晚期治疗领域，如何将这条线路向前推进，要把这个药物在二线、一线甚至辅助、新辅助领域有更好的突破，也是我们临床非常期待的。我们知道CheckMate 177研究已经开展了一线治疗领域对比PD1单抗与化疗联合靶向药物的研究，大概在19年初就会公布。另外ATomic研究是在三期肠癌的辅助领域来探讨免疫治疗是否有自己的优势，这两个研究的问世，相信会引起其他将免疫治疗向前推进的研究的发展。第三个特点就是关于疗效预测因子的分析，像西妥昔单抗疗效预测，直到09年才发现Kras基因突变与疗效相关，那五年之后又再次发现了RAS基因的意义。免疫治疗还是临床的起步阶段，后续的疗效预测的自身特点还会不断被发现。目前在肠癌中，已发现PD1的表达不是疗效预测的因子，但只有MSI高度不稳定作为筛选患者的指标是远远不够的。有趣的是对于肛管鳞癌PD1高表达的患者，免疫治疗是有效，有效率甚至达到24%。肠癌的发生机制、基因背景，都会帮助我们进一步去筛选有效的预测分子。这些问题的解决，也会推进PD1单抗、PD-L1单抗，这些免疫检查点抑制剂在肠癌领域的发展，使更多患者获益。

斯璐教授：

       今天特别荣幸请来了五位专家，俗话说三人行必有我师，我作为后辈也是跟各位老师学到了不少的东西。最后也要感谢我们今天在场的几位才子佳人，也感谢医学论坛报给我们提供这样好的一个机会。最后我们请CSCO免疫专委会的主委王宝成院长对中国的免疫治疗作一寄语。

王宝成教授：

       作为CSCO学会，我想下一步要从两个方面加强努力。第一是发挥好我们学会的作用，搭好学术平台，做好学术交流。特别是在专家共识和指南方面，我们要贡献出专家学者的作用。第二个方面，就是要加强科技创新，把肿瘤免疫治疗进一步推向前进，使我国的恶性肿瘤患者进一步的获益。谢谢大家。