多黏菌素B和E具有以下相同结构：N-脂肪酰基链，线性三肽，七肽环。但6-位氨基酸有所差异，多黏菌素B为D-苯丙氨酸（D-Phe），而多黏菌素E则为D-异亮氨酸（D-Leu）（图1）；脂肪酸链的长短两者也有差异，多黏菌素B主要组分有B1和B2，而多黏菌素E则为A和B组分。

同样，两者临床制剂的化学性质存在明显差异。多黏菌素B常用的静脉剂型为硫酸多黏菌素B（polymyxin B sulfate, PMB），多黏菌素E为多黏菌素E甲磺酸钠（colistin methanesulfonate sodium, CMS）和硫酸多黏菌素E。硫酸多黏菌素E长期以来主要用于动物感染治疗和促生长制剂，近年我国批准用于临床感染治疗，但缺乏相关基础和临床研究，其体内过程、用法、疗效和安全性数据十分缺乏，临床应用需加以关注。本文主要介绍PMB和CMS的异同。

图1 多黏菌素的结构及作用机制

多黏菌素的化学性质对其发挥抗菌活性至关重要。多黏菌素水溶液在生理pH条件下，D-鸟氨酸（Dab）残基可发生电离，携带正电，通过与革兰阴性菌外膜脂多糖（lipopoly saccharide, LPS）中携带负电的脂质A相互作用，进而增加细胞外膜的通透性而发挥抗菌作用（图1）。除此之外，多黏菌素还可通过其他机制发挥抗菌作用，主要包括：氧化应激导致自由基累积破坏细菌DNA、细菌内膜的呼吸链抑制介导细菌灭活、以及中和内毒素等作用。

PMB为硫酸盐，携带正电，可直接发挥抗菌作用；而CMS经过化学修饰，带负电的甲基磺酸盐部分掩蔽了Dab残基，导致CMS缺乏抗菌活性，需要进入人体后转化为多黏菌素E才能发挥抗菌效果。

PMB输注后可直接发挥作用。CMS为非活性前体药物，在体内部分转变为活性药多黏菌素E，个体的PK数据差异较大。

PMB静脉给药后可出现血药峰浓度，但有关体内分布的研究较少。CMS静脉给药后血药浓度增加缓慢，负荷剂量有助于较快达到血药浓度。而有关CMS在血管外形成多黏菌素E的研究较少，现有研究指出静脉输注CMS后，脑脊液和痰液中CMS分布较少，但在尿液中多黏菌素E浓度较高。

PMB主要以肾脏外途径清除，极少通过肾脏消除，尿液中浓度低，因此不需要根据肾功能调整给药剂量，也不用于尿路感染治疗。CMS主要由肾脏排泄，需根据肾功能调整剂量，血液中多黏菌素E的主要排泄途径仍是非肾途径（图2）。

图2 静脉输注PMB与CMS的排泄途径

多黏菌素B和多黏菌素E作为窄谱抗生素，主要对革兰阴性杆菌具有较好的抗菌活性，包括肠杆菌属、克雷伯菌属、不动杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森菌属、柠檬酸杆菌属、铜绿假单胞菌等。

多黏菌素药物敏感性检测推荐首选肉汤微量稀释法，纸片扩散法、E-test法及自动化仪器法不做常规推荐。2020年，CLSI和USCAST更新了多黏菌素的药敏折点，其中CLSI定义了中介及耐药的折点，但未定义敏感折点；而USCAST定义了敏感及耐药折点，但指出该折点不适用于多黏菌素E和B治疗下呼吸道感染及多黏菌素B治疗下尿路感染。由于欧洲主要使用CMS，故EUCAST仅针对多黏菌素E制定了相应的药敏折点，但是其敏感与耐药折点之间的浓度范围差别较小（表1）。

一项研究使用肉汤微量稀释法检测多黏菌素B和多黏菌素E对15377株革兰阴性杆菌的敏感性，结果表明对55.0%的克雷伯菌属和53.2%的大肠埃希菌，多黏菌素B的MIC是多黏菌素E的两倍。

表1 2020年不同组织公布的多黏菌素药物敏感性试验折点

CLSI： 临床和实验室标准协会；EUCAST： 欧洲抗菌药物敏感性试验委员会；USCAST：美国抗菌药物敏感性试验委员会；FDA：美国食品与药物管理局；S： 敏感；I：中介；R：耐药；ATU ： 技术不确定区；-：无数据；∗对于多黏菌素E，该折点不推荐用于下呼吸道感染，对于多黏菌素B该折点不推荐用于下呼吸道感染和下尿路感染；＃已采纳美国 CLSI M100的数据折点；+尚未采纳 CLSI M100的数据折点。

多黏菌素为浓度依赖型抗生素，与治疗效果相关的PK/PD参数为f_AUC/MIC。但目前PK/PD靶值的确定主要来自动物感染模型。多黏菌素B和多黏菌素E在动物感染模型中使不同种类细菌量下降2log₁₀的PK/PD靶值不同（表2）。近年来随着群体PK发展，深入研究f_AUC/MIC受不同因素的影响是制定最佳给药方案的关键。

表2 多黏菌素在动物感染模型中对不同革兰阴性菌的PK/PD靶值

作者：浙江大学医学院附属第一医院 喻玮 肖永红 院

本文首发自血流感染细菌检测BRICS