脓毒症（Sepsis）是宿主对感染反应失调所致危及生命的器官功能障碍。当前，引起脓毒症免疫抑制的机制及免疫抑制在脓毒症中的作用尚未明了，而且缺乏有效的免疫监测。吴健锋教授强调，脓毒症需要免疫监测，而且免疫监测是一个过程，其核心的观点是动态持续。

脓毒症中存在炎症反应亢进和免疫抑制，脓毒症一开始就会引起炎症这一点毋庸置疑，但脓毒症何时会引起免疫抑制呢？

《美国呼吸与危重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med）在2018年发表了一篇前瞻性观察性研究，该研究对比了在48 h内确诊为严重脓毒症或脓毒性休克的患儿和健康儿童的免疫功能。研究人员利用脂多糖（LPS）刺激单核细胞产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α），用离体植物血凝素刺激产生干扰素-γ（INF-γ）以监测儿童的免疫功能。结果显示，患儿血样检出TNF-α和INF-γ的含量明显低于健康儿童血样，即48h内脓毒症患儿已经出现免疫抑制。且研究人员进一步分析发现，早期免疫抑制与较长时间的器官功能障碍存在相关性。

单核细胞人类白细胞抗原 DR（mHLA-DR）目前是脓毒症患者免疫功能监测的核心指标。吴健锋教授团队对其开展的多中心随机对照研究进行了事后分析，以mHLA-DR ≤30%作为免疫麻痹的评估标准。结果显示，在48h内确诊为脓毒症的老年（≥60岁）患者中出现免疫麻痹的比例（32%）是非老年（＜60岁）患者的两倍（16%）。因此，吴健锋教授认为对于脓毒症患者，需要在48 h内或者更早期启动免疫监测。

吴健锋教授指出，好的生物标志物需要满足以下四点中任意一点要求：① 作为定义患者疾病或异常状态的诊断指标； ② 作为疾病严重程度的分期或鉴别指标；③ 作为疾病进展的标志；④ 作为预测或监测临床反应的指标以及时指导干预。吴健锋教授对临床常用的脓毒症免疫监测指标按上述要求一一进行分析。

1. mHLA-DR

尽管多项研究证实在脓毒症患者中mHLA-DR含量表达水平较健康对照者明显下降，且mHLA-DR含量降低患者更易发生院内感染，但并非所有学者都同意这个观点。2003年《重症监护医学》（Intensive Care Med）杂志发表的一篇研究结论为，在脓毒症患者中，mHLA-DR与高死亡率无关，因而mHLA-DR不是脓毒症患者预后的监测指标。针对mHLA-DR的这一疑问，吴健锋教授团队2011年在《重症监护》（Crit Care）杂志上发表文章，验证了mHLA-DR的动态变化可以有效预测脓毒症患者死亡率的观点。《重症监护医学》（Intensive Care Med）杂志于2015年发表了一篇文章，研究人员发现严重创伤后进展为脓毒症的患者，其mHLA-DR持续降低。因此研究结论为在早期每日监测mHLA-DR可以预测严重创伤病人是否进展为脓毒症。

Guus P Leijte等人在2020年发表文章，他们对241例不同原发感染部位和病原体的脓毒性休克患者的mHLA-DR进行监测后得出结论，原发性感染部位或病原体与脓毒性休克患者的 mHLA-DR 表达动力学无关。在脓毒性休克患者中，与 mHLA-DR 表达迅速增加的患者相比，mHLA-DR 表达延迟或没有改善或下降的患者具有更高的不良结局风险。因此，mHLA-DR的动态监测可评估各系统感染或各类病原体感染的患者的预后。

德国学者在一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中，对38名脓毒症免疫抑制（mHLA-DR＜8000）的患者随机分为两组，接受粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或安慰剂对照治疗，并在治疗5天后根据mHLA-DR变化对GM-CSF组的治疗剂量进行调整。研究结果显示，mHLA-DR指导下，GM-CSF治疗可缩短患者机械通气时间和住院时间。吴健锋教授团队在2013年发表的研究中，利用胸腺肽α1（Tα1）治疗重症脓毒症（ETASS）患者时，同样运用mHLA-DR进行免疫监测。

2.  淋巴细胞计数

关于淋巴细胞计数在脓毒症患者免疫监测的作用，Richard S. Hotchkiss等人进行了一系列研究。他们于2014年在《休克》（Shock）杂志发表文章，并提出在脓毒症患者中，第4天绝对淋巴细胞计数与28天死亡率显著相关；与无持续性淋巴细胞减少患者相比，重度持续性淋巴细胞减少患者和中度持续性淋巴细胞减少患者在28天和1年的死亡率明显更高。因此，研究人员提出脓毒症诊断后第四天持续性淋巴细胞减少可预测早期和晚期死亡率，并可能作为脓毒症诱导的免疫抑制的生物标志物。2018年，他们在《临床调查杂志》（JCI Insight）发表研究证实重组人IL-7（CYT107）治疗可以使脓毒症患者的CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞计数增加3~4倍。对于早期T细胞活化标志物（CD38和HLA-DR）和程序性死亡受体1（PD-1），仅发现CYT107显著增加了CD4⁺ T细胞中的CD38表达。

吴健锋教授也指出，淋巴细胞计数可以作为脓毒症患者获得性免疫功能障碍的快速筛查指标；检测T淋巴细胞计数、分化、增殖和分泌功能来监测脓毒症患者T淋巴细胞功能。

3. 其他

既往有研究证实，脓毒症患者Th1/Th2比值显著低于非脓毒症患者，即Th1/Th2比例失调。脓毒性休克患者中调节性T细胞（Treg）异常增加，提示免疫抑制的发生。PD-1是免疫共抑制分子，脓毒性休克患者在休克发作后第1~2天和第3~5天，单核细胞中PD-1、程序性死亡配体1（PD-L1）和PD-L2表达增强；在CD4⁺ T淋巴细胞中，PD-1和PD-L1表达增强。B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）也可作为评估重症ICU患者发生院内感染的生物标志物。吴健锋教授指出，以上指标均在脓毒症患者中有异常表达，但仍然需要进一步研究证明是否具有区分疾病严重程度、判断疾病进展或指导临床干预等功能。

吴健锋教授总结道，虽然脓毒症患者的预后有改善，但是仍有25%左右的脓毒症患者因免疫功能紊乱而导致28天内死亡，1年内病死率更高达40%。免疫监测的目的就是通过相应指标尽早发现这部分患者，并进行及时干预，从而改善预后。

审校：中山大学附属第一医院重症医学科 吴健锋

整理：中国医学论坛报 杨璐绫

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