钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(SGLT2i)是一类用于治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物。它通过抑制近端小管中葡萄糖的重吸收来增加尿中葡萄糖的排泄,从而降低血糖水平。除了血糖控制外,在近年来已被多项随机对照试验(RCT)证明,SGLT2i对改善轻中度慢性肾脏病(CKD)患者肾脏和心血管远期结局有显著益处。而晚期CKD包括终末期肾病患者对于SGLT2i的使用近期也逐渐受到临床关注。本文旨在探讨SGLT2i在这一特殊人群中的安全性与有效性,以期为临床医生在治疗晚期CKD患者时提供用药参考。

晚期CKD患者的治疗目标集中在延缓肾功能进一步恶化和减少心血管风险,过去的观点认为SGLT2i的药理作用在这一患者群体中可能受到限制。首先,在功能性肾单位数量较少的CKD患者,由于在肾小管上的SGLT2转运体数量减少,SGLT2i通过肾脏排泄多余葡萄糖的作用可能减弱。其次,晚期CKD患者由于肾功能显著下降,可能对药物的代谢和排泄产生影响,从而增加潜在的安全风险。因此,估算的肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73m2)、接受透析以及肾移植的患者常被排除在该药物的RCT研究之外。但是最近的一些基础研究发现,SGLT2i能一定程度逆转透析患者尿毒症毒素对内皮细胞和心肌细胞的损害,可通过与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂协同作用于肾小球出球小动脉,以降低肾小球内压力。这些都提示,SGLT2i可能通过与肾小管SGLT2受体无关的机制,在心脏和肾脏产生保护效果。这对于SGLT2i在晚期CKD患者的临床研究提供了一定的理论基础。

目前,SGLT2i针对CKD晚期患者的临床研究较少,有代表性的结果主要来自2项RCT研究:CKD患者达格列净治疗试验(DAPA-CKD)及CKD患者恩格列净治疗试验(EMPA-KIDNEY),分别研究了2种SGLT2i对于非糖尿病CKD患者的远期肾脏及心血管结局的影响。在这2项试验中,SGLT2i被发现可降低CKD患者的原发性肾脏结局风险,并减缓eGFR的年下降程度。其中,DAPA-CKD 亚组分析结果显示,对于CKD 4期患者,SGLT2i在减少心血管事件、预防心力衰竭和改善肾脏结局方面的效果,与基线肾功能较好的患者相当。而在EMPA-KIDNEY试验中,针对eGFR<20 mL/(min·1.73 m2)的亚组分析也得出了类似的结论。此外,DAPA-CKD试验还指出,对于CKD 5期患者在开始透析时继续使用SGLT2i可使全因死亡风险降低 21%。最后,在肾移植受者中,由于激素和其他免疫抑制治疗,10%～20%的肾移植受者会发生糖尿病,SGLT2i对这些受者来说可能是有益的。除此之外,SGLT2i已被证实能有效降低肾移植受者的糖化血红蛋白、体重和血压,并且稳定其肾脏功能。这些具有探索性的研究一定程度说明了SGLT2i对晚期CKD患者仍发挥着有益作用。

随着越来越多的RCT研究证实SGLT2i在CKD人群中的有效性,对其安全性的关注度也在不断增加。目前发现的SGLT2i常见不良反应包括低血糖、酮症酸中毒、尿路感染及少见的骨折和截肢风险。对于CKD 4期和5期的患者,临床医生在使用SGLT2i时可能会担忧因为肾脏清除能力下降而导致药物累积,增加不良反应的风险。然而,DAPA-CKD试验和EMPA-KIDNEY试验表明,即便eGFR<20 mL/(min·1.73 m2)的患者,SGLT2i也展示了良好的安全性和耐受性。对于肾移植受者,SGLT2i的使用需要进行额外的考量,包括与免疫抑制药物的相互作用及因肾移植增加的泌尿道感染风险,这些都可能影响移植肾脏的存活率。目前关于肾移植受者使用SGLT2i的数据主要来自小规模回顾性研究或案例报告,这些研究表明SGLT2i在短期内对这一患者群体是安全的,但同时也强调了长期RCT研究的必要,以更全面评估其安全性。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号