美国芝加哥当地时间5月31日～6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO^®）盛大召开。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

       作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

       本次年会有超过2400篇研究在会议现场进行报告，《中国医学论坛报》记者，一如既往奔赴会议现场，携手参会的中国专家代表，为您带来第一手的会议现场报道，精彩不容错过！

       当地时间6月2日下午，“全体会议（Plenary session ）”，从众多摘要中脱颖而出，被选为本届ASCO大会第四项突破性进展研究LBA4闪亮登场，“在携带gBRCA突变的转移性胰腺癌患者一线铂类化疗后，探索奥拉帕利维持治疗的疗效：III期POLO研究”（摘要号LBA4）口头报告后，本报记者特邀上海交通大学胰腺癌诊治中心、上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授，现场点评该研究。

王理伟教授现场采访视频

研究简介

       在携带gBRCA突变的转移性胰腺癌患者一线铂类化疗后，探索奥拉帕利维持治疗的疗效：III期POLO研究。

       背景：前期研究表明，具有胚系BRCA1和/或BRCA2突变（gBRCAm ）的胰腺癌（PC）患者，对PARP抑制剂奥拉帕利敏感。POLO是第一个评估PARP抑制剂用于胰腺癌（PC）患者维持治疗效果的III期临床试验。

       方法：POLO是一项国际性，随机，双盲，安慰剂对照试验，针对已接受≥16周的一线铂类药物治疗，无进展的gBRCAm转移性胰腺癌患者。患者以3：2随机分为奥拉帕利（O组）片剂维持组（300 mg bid）或安慰剂（P组）。最后一次铂类药物治疗后4～8周开始，一直持续到研究者设定的进展评估时间或产生不可接受的毒性。主要终点是无进展生存（PFS）期。

       结果：筛选了3315例患者，确定了247 例gBRCAm患者，随机化154例（O组92，P组62），接受治疗151例（O组90，P组61）。患者特征（O组/P组）：年龄，中位数57/57；男性占比，58％/50％；ECOG体力状态0分占比，71％/61％。共计分析104例，O组相对P组显著改善PFS（7.4个月对3.8个月，HR=0.53，P=0.0038），并且与先前的铂类化疗反应一致。从6个月开始，O组中患者无进展的百分比为P组的两倍以上。在中期总生存分析（46％成熟度）中，HR为0.91（95％CI 0.56,1.46；P= 0.68）。3级及以上不良事件（AE）发生率O组和P组分别为40％和23％，分别有5.5％和1.7％的患者由于不良事件停止治疗。

       结论：奥拉帕利用于具有gBRCAm且一线接受铂类药物治疗无进展的转移性胰腺癌患者的维持治疗，能够显著改善PFS，且安全性较好。POLO研究是第一项基于分子标志物选择胰腺癌患者治疗的III期临床试验。

研究点评

POLO研究总结

       多数胰腺癌患者初诊时已失去手术治疗机会，近年来，转移性胰腺癌的治疗虽有进展，但标准治疗药物的选择依旧停留在以5-FU类和吉西他滨为主的化疗方案。FOLFIRINOX 标准方案和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇分别带来了11个月和8.5个月的中位总生存期，缓解率分别为31.6%和23%，且两个方案均存在较大的不良反应，标准治疗后的后续方案选择较为匮乏。

       2019年ASCO带来的POLO研究为胰腺癌“捉襟见肘”的治疗现状带来了希望，基于生物标志物个体化治疗胰腺癌的时代正在徐徐开幕。

       目前，PARP抑制剂奥拉帕利获批在具有BRCA基因突变的卵巢癌和乳腺癌中多线的维持治疗，而在胰腺癌人群中有约 4%~7%的患者具有BRCA基因（包括 BRCA1和BRCA2）突变，对于BRCA基因突变的胰腺癌细胞，PARP 抑制剂能够通过影响DNA损伤修复，使肿瘤细胞特异性死亡。在POLO研究中，研究者基于前期研究——具有胚系BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者一线接受铂类药物方案化疗往往效果较野生型的患者更好——结合PARP抑制剂较好的安全性，将针对BRCA基因突变的PARP抑制剂应用到胰腺癌的维持治疗中并取得了成功。

       研究采用了两个严苛且重要的纳入标准：具有胚系BRCA基因突变，且在一线铂类药物方案标准治疗过程中未出现疾病进展，研究中共有 21.7%（43/198）的患者在一线治疗中出现进展而无法随机化。因此，本项POLO研究奥拉帕利维持治疗组获得的7.4 个月的中位PFS，同时带来了生存获益。与安慰剂组相比，奥拉帕利使疾病进展风险降低了47％（HR=0.53）；一年后，接受奥拉帕利治疗的患者中有33.7％没有出现疾病进展，而接受安慰剂的患者为14.5％。两年后，接受奥拉帕利治疗的患者中有22.1％无癌症进展，而服用安慰剂的患者为9.6％。

       在卵巢癌中，奥拉帕利的适应证从三线治疗失败后治疗到获批一线维持治疗，结合奥拉帕利在这部分胰腺癌患者中的获益，有理由将其角色再次放大。在今后的研究中，奥拉帕利联合铂类药物一线治疗具有胚系 BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者，可能是一个研究方向。在未来，随着免疫检查点抑制剂和其他靶向药物研究在胰腺癌中的进展，必然会有更多的药物通过联合甚至像其他癌肿一样单用于胰腺癌的多线治疗中。

胰腺癌个体化治疗趋势

       更关键的是POLO研究是胰腺癌中，首个基于生物标志物的靶向治疗显著获益的III期临床研究，开启了胰腺癌个体化精准治疗的时代。

       在免疫治疗方面，尽管由于胰腺癌的免疫抑制微环境，而被认为免疫治疗不敏感，破坏这种免疫抑制网络，并促进细胞抗肿瘤活性仍可能提供新的治疗机会。目前已知胰腺癌人群中的dMMR比例很低，且免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌的临床研究并未获得成功，但最近的临床前数据显示，免疫治疗联合靶向胰腺癌间质的细胞毒性药物可能提高治疗效果，在转移性胰腺癌患者中加入免疫检查点抑制剂的联合治疗具有潜在作用。CAR-T细胞疗法也提供了未来利用免疫应答的替代方法，在未来相关的临床研究值得期待。

        超过 90%的胰腺癌具有KRAS基因突变，但针对RAS通路的多种潜在抑制剂在十余年间不同的临床前和临床研究并未获得成功，对于这种几乎“不可成药蛋白”，近年来依旧弦歌不辍。最近靶向RAS突变的MRTX849进入I/II期临床试验，治疗携带相关基因突变的晚期实体瘤患者。在未来几年中，针对RAS和 RAS下游通路的治疗依旧令人期待；对于RAS基因野生型的胰腺癌患者，较好的预后和尼妥珠单抗较好的反应率也令人激动；90％的胰腺癌高表达EGFR，厄洛替尼作为第一个获批的胰腺癌靶向药物，尽管其在治疗转移性胰腺癌的临床研究中仅将中位OS延长了约2周，但其重要的意义仍旧不可忽视。尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗局限性胰腺癌取得了生存期获益。此前曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗HER2过表达的转移性胰腺癌的研究未达目标，在未来，HER2基因扩增的抑制剂依旧值得尝试。尽管胰腺癌人群中NTRK融合基因并不高，但对于小部分人群，高达75%的缓解率依旧提供了足够的探索价值。

       总之，基于分子分型和生物标志物个体化选择药物的精准治疗，必将成为胰腺癌治疗未来的发展趋势。

撰稿 | 毛铁波  崔玖洁  王理伟（上海交通大学胰腺癌诊治中心、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科）

编辑及编译 | 刘婷（中国医学论坛报）

视频剪辑 | 梁毅（中国医学论坛报）