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近日，上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科刘颖斌教授团队和临港实验室的研究人员在知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（《信号转导与靶向治疗》）上合作发表了题为“Full-length transcriptome atlas of gallbladder cancer reveals trastuzumab resistance conferred by ERBB2 alternative splicing”的研究论文。研究发现一种名为ERBB2 i14e的新型转录本编码的蛋白，该蛋白表达在胆囊癌中升高，并与预后恶化密切相关。阻断ERBB2 i14e的产生可增强肿瘤对曲妥珠单抗及其药物共轭物的敏感性。这项研究提供了胆囊系统特异性的长读长转录组图谱，并提出了肿瘤细胞对曲妥珠单抗耐药的新机制，以及改善曲妥珠单抗疗法的新思路。
长读长测序技术/三代测序作为遗传研究的重要革新技术，在转录组测序中能够直接获取全长转录本信息，克服了传统短读长测序技术在转录本拼接与异构体鉴定等方面的局限性，因此在肿瘤研究中的应用潜力巨大。然而其在肿瘤领域的实践应用仍在数据分析与生物学解读等方面存在诸多技术瓶颈。
胆胰外科刘颖斌教授团队长期致力于胆道系统恶性肿瘤的基础与转化研究，聚焦胆囊癌，针对其预后差且治疗手段有限的临床困境，采用第三代长读长测序技术（PacBio SMRT）构建了首个涵盖胆囊正常组织、肿瘤组织及胆囊细胞系的全长转录组图谱。通过对肿瘤特异性RNA剪接事件的深度解析，首次鉴定出ERBB2基因的新型致癌剪接变异体ERBB2 i14e。该转录本在剪接因子ESRP1/2介导下生成，其编码的i14e蛋白可以显著促进肿瘤增殖。值得注意的是，在抗HER2靶向治疗（曲妥珠单抗）的压力选择下，该变异体的表达呈现适应性上调。干预实验表明，通过应用反义寡核苷酸（ASO）特异性阻断ERBB2 i14e的剪接，可以有效逆转肿瘤耐药。本研究不仅揭示了RNA可变剪接在胆囊癌靶向治疗耐药中的作用，更为优化现有治疗方案提供了创新性的分子靶点和干预策略，凸显了长读长测序技术在肿瘤基础研究中的独特价值。
（项目研究设计示意图）
针对恶性程度高、预后差的胆囊癌开展研究，研究团队通过高深度转录组Pacbio CCS测序技术对胆囊组织与细胞系进行高通量测序，并构建了胆囊系统的转录组图谱。基于此图谱与大量胆囊癌转录组数据的整合分析发现，受体酪氨酸激酶家族是显著变化基因之一，其中ERBB2基因的转录本最为突出，表现为高表达和高度多态性。进一步的研究鉴定到一种新的ERBB2转录本-ERBB2 i14e。该转录本编码的蛋白具有强烈的促进细胞增殖能力，并在肿瘤组织中显著升高。机制研究表明，由新外显子产生的肽段位于ERBB2胞外IV号结构域，可增强其与ERBB3的相互作用及下游信号转导，同时破坏曲妥珠单抗与ERBB2的结合界面，导致肿瘤细胞对曲妥珠单抗耐药。
实验数据显示，该新转录本的出现并非由基因突变引起，而是由于肿瘤细胞转录后调控失常所致。其中，ESRP1/2剪接因子在调节ERBB2 i14e产生中起关键作用，干扰其特异性识别的UGG-rich基序可显著影响该转录本的生成。通过患者来源类器官和PDX模型验证发现，ERBB2 i14e蛋白的适应性上调是肿瘤细胞针对曲妥珠单抗耐药的重要机制，而通过反义寡核苷酸干预其产生可显著提高德曲妥珠单抗对胆囊癌的治疗效果。该研究展示了长读长测序在肿瘤研究中的重要价值，并揭示了转录组紊乱如何影响癌细胞增殖和耐药性，为胆囊癌诊断和治疗提供了新方向。
上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科、上海市肿瘤系统调控与转化重点实验室（筹）刘颖斌教授为本研究通讯作者，临港实验室魏武研究员、上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科主任李茂岚、上海市肿瘤研究所黎彦璟研究员为本文共同通讯作者。上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科王子逸博士、中国科学院营养与健康所高莉博士、上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科贾子衡博士、刘立果博士与顾澳博士为本文的共同第一作者。本研究获得海军军医大学东方肝胆外科医院胆道外科姜小青主任与李志臻主治医师、同济大学附属东方医院肝胆胰外科王敬晗主任、上海交通大学医学院附属仁济医院病理科副主任刘泽兵、中国科学院卓越分子细胞科学卓越创新中心陈洛南教授、上海市胆道疾病研究所邵荣教授与上海交通大学分析与测试中心赵明珠、李红梅老师等的大力支持。
来源：上海交通大学医学院附属仁济医院
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