当地时间6月25日下午，ADA 2018重磅发布的临床研究结果之一——青年和成年人胰岛素分泌恢复（RISE）研究的基线数据和儿童药物研究的结果正式公布。本报特邀复旦大学附属华山医院内分泌科赵晓龙主任医师进行研究点评。

作者：复旦大学附属华山医院  赵晓龙

Rise临床研究介绍

Rise研究全称为Restoring Insulin Secretion Study，是此次美国糖尿病协会（ADA）重磅发布的临床研究结果之一，他是美国NIH资助的一系列糖尿病临床研究之一，这些研究结果的公布将来有可能极大改变美国乃至全世界对糖尿病防治指南更新，具有重要的意义。

RISE临床研究由三个研究组成，其核心问题是回答针对糖耐量异常患者（IGT）或早期糖尿病患者其代谢控制及β细胞功能能否被特殊的治疗手段改变，可分为儿科药物研究（Pediactic  Medication Study，入组年龄为10-19岁），成人药物研究（Adult Medication Study，入组年龄为20-65岁）和成人手术研究（Adult Surgery（BetaFat） Study，入组年龄为22-65岁）三个部分，这3个随机对照研究设计中均使用同样的评估代谢控制、β细胞功能和胰岛素敏感性指标，使得这三个研究之间结果具有可比性。此次公布的是儿科干预的最终研究结果，成人的研究结果尚在进行中。干预手段包括药物和手术，药物治疗主要比较二甲双胍、二甲双胍联合利拉鲁肽，甘精胰岛素和二甲双胍的序贯治疗及安慰剂的效果，手术治疗比较胃束带手术与二甲双胍的治疗差别，但只有成人才比较手术与药物治疗的差异。所有研究均在基线状况、第12个月（干预结束时）和第15个月（干预结束后3个月）进行二步法高糖钳夹和糖耐量试验（OGTT）评估胰岛功能和胰岛素敏感性。

此次ADA公布内容主要分为2个部分，一是比较青少年与成人的基线状况差别（特别是使用二步高糖钳夹技术和OGTT得到的胰岛素敏感性和β细胞功能参数差别），二是公布了IGT或早期糖尿病患者单纯二甲双胍治疗及甘精胰岛素二甲双胍序贯治疗的对代谢控制及β细胞功能的影响。目前这两部分结果已在于《糖尿病护理》（Diabetes Care）杂志在线发表。

基线调查研究

在基线调查研究中，比较了入组的66例青少年患者和355例成人患者的肥胖、胰岛素敏感性、β细胞对高糖或精氨酸刺激的反应及心血管危险因素差别。在基线的一般状况中，青少年显示更多的女性比例，成年人群高加索裔人群比例更高，年轻组BMI更高。与超重的成人组相比，青少年组其胰岛素敏感性下降50%，若用钳夹技术在静脉注射诱发的高糖或精氨酸刺激下急性C肽反应均明显高于成人组，使用OGTT方法也发现青少年组表现为更加明显的胰岛素抵抗（空腹胰岛素倒数）和更强烈早期C肽反应（OGTT下30分钟与0分钟C肽差值与30分钟与0分钟血糖差值比值比）。说明青少年IGT和早期糖尿病患者与成人患者相比，其血糖升高的病理生理机制有所不同，表现为更加明显的胰岛素抵抗和胰岛β细胞高分泌状态。

RISE的青少年药物研究

在RISE的青少年药物研究中，91名青春期肥胖的青少年患者被随机分配到2组，一组给予一天两次的二甲双胍，每次剂量根据消化道症状滴定加到1000 mg，一组先给予3个月的每天一次甘精胰岛素（依据指尖血糖监测结果每周调整两次使空腹血糖控制在4.4~5.0 mmol/L之间），再予以9个月的二甲双胍序贯治疗。干预12个月后，每组停用药物，随访额外3个月（研究流程见图1）。

图1 试验设计流程

在基线状况，这批入组的青少年患者平均年龄14岁（范围10-19岁），平均BMI 36.7 kg/m^2，HbA1C为6.7%，将近60%青少年为IGT，其余为病程不到6个月的2型糖尿病患者；不到30%为高加索裔人，77%患者未曾接受降糖治疗，23%青少年接受二甲双胍的降糖治疗。在基线、12个月和15个月进行高糖钳夹和OGTT治疗。其主要研究结局包括：高糖钳夹状态下血糖稳定在200 mg/dL时平均C肽水平（反映第二时相分泌水平），高糖钳夹状态血糖稳定在450 mg/dL时用精氨酸刺激的C肽急性反应水平（ACRPmax，反映β细胞最大储备能力），次要研究结局包括C肽对葡萄糖的急性反应（ACPRg，反映第一时相水平）。

试验过程患者依从性良好，91患者当中有84名完成整个15个月随访，两组治疗引起轻度的体重和HbA1C改变，但当药物撤去后在12-15个月之间体重和HbA1C均有增加趋势。二甲双胍治疗组空腹血糖跟胰岛素治疗组相比，在12个月干预期间没有明显差别，而撤药后3个月即第15个月胰岛素治疗组空腹血糖要明显高于二甲双胍治疗组，OGTT后2h血糖在胰岛素治疗组在12月要明显低于二甲双胍治疗组，而一旦撤药后3个月即第15个月两组之间血糖没有明显差异。利用高糖钳夹技术来反映β细胞功能的指标（钳夹稳态下C肽水平、ACRPmax和ACRg）没有差别，在12个月和15个月单纯二甲双胍治疗组和甘精胰岛素二甲双胍序贯治疗组两组之间没有差别，但较基线状况相比，校正了胰岛素敏感性的β细胞功能在12个月和15个月均有不同程度的下降（图2），也就是说对青少年患者的IGT或早期糖尿病，无论是二甲双胍还是甘精胰岛素二甲双胍序贯治疗均不能改善β功能，这与既往成人研究发现二甲双胍或胰岛素可以预防糖尿病和改善胰岛素分泌结果不一样，这也是本研究最出乎意料又合乎情理的结果。

图2 β细胞功能的改变（M/I代表胰岛素敏感性） 

基线状态下青少年糖代谢异常患者表现为更高的胰岛素抵抗和β细胞高分泌功能状态病理生理机制不同或许可以解释，更多的深入解释需要从基因学，代谢组学和除胰岛素外其他激素水平（包括从肠道、骨骼、肝脏、脂肪和肾上腺和性腺分泌的激素）以及炎症标记物进行分析，RISE研究设计严谨，考虑周全，事先留下大量样本用于后续对病理生理机制的探索，将有助于深入透彻分析其人群特殊的发病机制，随着后续这些样本检测结果的公布及病理生理机制的揭示，RISE研究将是临床研究和病理生理机制结合研究的典范，具有深远的意义。 

RISE儿科药物研究是针对青少年IGT和早期糖尿病药物干预是否能保留β细胞功能的首个多中心随机研究，比较了“先甘精胰岛素治疗3个月再二甲双胍治疗9个月”与“单纯二甲双胍治疗12个月”哪个更能保留β细胞功能。此研究的独一无二之处在于采用公认的二步高糖钳夹方法评价了胰岛素敏感性及β细胞对高糖和精氨酸刺激的反应，采用反映β细胞不同分泌功能的指标（第一时相，第二时相和最大负荷分泌能力），对干预实验效果从导致糖尿病的二大机制（胰岛素抵抗和β细胞分泌功能）进行了机制探讨。二步法高糖钳夹实验中不同人群不同干预组使得血糖完美匹配，从而使不同组结果比较具有很好的可重复性和可比性，是RISE研究的精心设计之处。

研究发现，伴有IGT或早期糖尿病的青少年较成人更加容易出现胰岛素抵抗和表现为β细胞反应状态，在青少年的药物干预实验中，无论是甘精胰岛素二甲双胍序贯治疗还是单纯二甲双胍治疗β细胞功能较基线状况均有下降，干预撤除后3个月，β细胞功能障碍进行性下降甚至比基线状况更差，这与成人IGT或早期糖尿病患者二甲双胍或胰岛素对β细胞功能有保护作用截然不同，提示针对青少年IGT和早期糖尿病患者的早期干预治疗需要新的药物或联合治疗用来干预胰岛素抵抗和β细胞功能进行性下降，RISE儿科药物研究结果呼唤针对青少年IGT和早期糖尿病需要新的安全治疗手段。

对于这个研究另一个价值是临床研究需要对糖尿病相关关键问题机制进行深入洞悉，这些糖尿病关键问题包括病因、病理生理机制和伴随因素，自然病史，预防治疗等，针对机制结局（mechanistic outcome）的研究是RISE儿科药物研究的特色之处，对于糖尿病临床研究的发展具有深远的意义。

作者简介

复旦大学附属华山医院内分泌科赵晓龙主任医师。

中华医学会糖尿病分会血糖监测学组委员，中华医学会内分泌分会肝病与代谢学组委员，上海医学会糖尿病分会青年委员，硕导。上海市人才发展资金计划资助者，曾在美国的梅奥诊所和霍普金斯医院内分泌临床进修学习，以负责人申请到国家自然基金，上海市科委科技支撑项目新药创新基金，申康适宜技术推广项目等11项基金。以第一作者或通讯作者发表SCI文章13篇，目前从事院内血糖管理、肾上腺和垂体疾病的临床和科研工作。